確定了導致老年人腎臟疾病惡化的細胞和分子 - 京都大學
促進TLTs形成的細胞和分子是未知的，這些細胞和分子參與了延遲的組織修復。
11月30日，京都大學發(fā)現(xiàn)兩種淋巴細胞，即衰老相關的T細胞(SAT細胞)和衰老相關的B細胞(ABC)，它們隨著年齡的增長而增加，在腎臟的三級淋巴組織內相互作用，促進其形成。 研究人員還發(fā)現(xiàn)CD153-CD30途徑是一個相互作用的分子，并發(fā)現(xiàn)阻斷這一途徑可以防止誘導三級淋巴組織，促進腎臟的組織修復，改善預后。 該研究由京都大學醫(yī)學研究生院腎臟科教授、京都大學人類生物學高級研究所(WPI-ASHBi)高級研究員柳田元子(Motoko Yanagida)和京都大學醫(yī)學研究生院腎臟科和MIC/TMK項目助理教授佐藤勇樹(Yuki Sato)領導的研究小組進行，后者目前正在美國的梅奧診所學習。 這項研究發(fā)表在《美國醫(yī)學會雜志》上。 該研究結果已在線發(fā)表在《臨床調查》雜志上。
血液透析患者的數(shù)量每年都在增加，是一個重大的醫(yī)療和社會問題。 眾所周知，老年人的腎臟疾病比年輕人更難治療，但這背后的機制仍不清楚，也沒有發(fā)現(xiàn)任何藥物可以改善預后。 研究人員在一段時間內一直試圖了解其原因，并發(fā)現(xiàn)老年小鼠和老年人的腎臟疾病會誘發(fā)腎臟中一種名為三級淋巴組織(TLT)的淋巴結樣組織，它延長了腎臟中的炎癥并延遲了組織修復。 然而，目前還不知道TLTs是否參與了形成。 然而，參與TLTs形成的細胞群和分子是未知的，這使得開發(fā)針對它們的藥物變得困難。
連接SAT細胞和ABC的CD153-CD30途徑在老年小鼠的腎臟中得到了定位
研究人員假設，年齡相關的T細胞(SATs)和年齡相關的B細胞(ABCs)有助于TLT的形成，因為TLTs在老年人中的誘導率更高。 我們假設SAT細胞和ABCs有助于TLT的形成，并發(fā)現(xiàn)它們在受傷后逐漸在老年小鼠的腎臟中積累，而且這些積累在TLT內定位。
接下來，我們對TLT誘導的腎臟中的免疫細胞進行了單細胞分析，以揭示免疫細胞的多樣性，包括SAT細胞和ABCs，以及這些細胞群的基因表達譜，并發(fā)現(xiàn)SAT細胞高度表達一組激活ABCs所需的基因 我們還發(fā)現(xiàn)，SAT細胞表達了高水平的激活ABC所需的基因。 此外，由于SAT細胞和ABCs在腎臟損傷后會在空間和時間上聚集，我們假設SAT細胞和ABCs之間的相互作用在TLTs的形成中起重要作用。 我們分析了SAT細胞和ABCs之間的受體配體，并確定CD153-CD30 CD153-CD30途徑被確定為連接SAT細胞和ABCs的新信號分子。 CD153-CD30途徑被確定為連接SAT細胞和ABCs的新信號分子，并被發(fā)現(xiàn)主要在SAT細胞和ABCs中分別表達，在老年小鼠的腎臟。
CD153-CD30途徑對B細胞的激活至關重要，但對ABC的基本屬性貢獻不大
為了研究CD153-CD30信號通路在TLT形成中的功能，我們在老年CD153缺陷和CD30缺陷的小鼠中誘導腎臟損傷，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，兩組的SAT細胞和ABCs都明顯減少，TLT形成受損。 這伴隨著炎癥、纖維化和腎功能的改善。 為了進一步研究CD153-CD30途徑對SAT細胞和ABC的直接影響，我們從CD153-和CD30缺陷小鼠的受損腎臟中分離出SAT細胞和ABC，并將它們的基因表達與野生型小鼠的基因表達進行比較。 我們發(fā)現(xiàn)，CD153和CD30缺陷的小鼠中ABC的基因表達與野生型小鼠沒有明顯差異，而CD30缺陷的小鼠的SAT細胞顯示參與B細胞激活的基因，如IL21和IL10的表達明顯減少，而這些基因是誘導ABC所需的。 相反，來自CD30缺陷小鼠的SAT細胞對參與B細胞激活的基因，如IL21和IL10的表達明顯減少。
這些結果表明，CD153-CD30途徑是SAT細胞獲得激活B細胞(包括ABC)能力的重要信號途徑，但它對ABC的基本特性的貢獻很小，CD153缺陷和CD30缺陷小鼠的受傷腎臟中ABC的減少是繼發(fā)于SAT細胞的喪失，而SAT細胞對這兩種小鼠的ABC誘導是必不可少的。
我們發(fā)現(xiàn)，SAT細胞可分為Tph樣細胞和Th10細胞，與CD4 T細胞相似，促進疾病的發(fā)展。
最后，我們進行了一項人類研究，發(fā)現(xiàn)TLTs內表達CD153的細胞也存在于人類腎臟中。 最近，在廣泛的人類自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)了兩種類型的CD4 T細胞：T外周輔助細胞(Tph細胞)和產(chǎn)生IL10的T細胞(Th10細胞)，它們激活發(fā)炎器官中的B細胞并促進疾病的發(fā)展。
基于對老年小鼠腎臟的單細胞分析，研究人員發(fā)現(xiàn)SAT細胞可分為兩種細胞類型，即Tph樣細胞和Th10細胞，后者與Tph細胞相似。 基于這一發(fā)現(xiàn)，我們利用人類自身免疫性疾病的公共數(shù)據(jù)庫進行了分析，發(fā)現(xiàn)在人類類風濕性關節(jié)炎的破壞性滑膜中，CD153-CD30也分別在Tph和ABC中表達。
SAT細胞和ABCs也已在自身免疫性疾病中被發(fā)現(xiàn)，并有望為各種疾病的治療方法的開發(fā)作出貢獻。
這項研究的結果將極大地促進老年腎臟病新治療藥物的開發(fā)，并有望在未來應用于藥物研發(fā)。
該研究小組說："由于SAT細胞和ABCs不僅在老年人中被發(fā)現(xiàn)，而且在多種疾病中也被發(fā)現(xiàn)，如免疫衰老加速的自身免疫性疾病、移植排斥病變和肥胖癥，因此我們的發(fā)現(xiàn)有望為多種疾病的治療方法的開發(fā)作出貢獻。 我們最近還報道了TLTs可能是腎臟損傷的新標志物，我們希望我們的發(fā)現(xiàn)能促進疾病早期診斷和預后的生物標志物的發(fā)展。