胃粘膜中產(chǎn)生的TFF2可抑制小鼠模型中的膽管癌發(fā)生 - 名古屋大學(xué)

膽管癌的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，診斷后的平均生存時間不到兩年。

名古屋大學(xué)于10月15日宣布，它已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TFF2，一種由胃粘膜產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，可以抑制膽管癌的發(fā)展。 這項研究是由東京大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院腫瘤外科系講師Tomoki Ebata教授、該院講師Junpei Yamaguchi和研究生Keishi Hasebe領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行的。 該研究結(jié)果已發(fā)表在《致癌物》的初步網(wǎng)絡(luò)版上。

膽管癌是肝臟第二大最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，約占全世界所有癌癥相關(guān)死亡的3%。 它的預(yù)后很差，診斷后的平均生存期不到兩年。 即使是手術(shù)切除的無轉(zhuǎn)移的膽管癌，5年生存率也只有20-40%，而且抗癌藥物的化療效果有限。

膽管癌被認(rèn)為是由原發(fā)性硬化性膽管炎、肝硬化或胰膽管畸形引起的慢性炎癥導(dǎo)致的遺傳異常。 與膽管癌相關(guān)的一個典型的遺傳異常是腫瘤抑制基因PTEN的異常，但這種異常的原因仍不清楚。 有必要闡明膽管癌的致癌機(jī)制，從而開發(fā)新的膽管癌治療藥物。

PTEN在TFF2產(chǎn)生的膽管癌中被激活，BilIN在TFF2缺陷的小鼠中經(jīng)常被觀察。

該研究首先考察了TFF2(Trefoil Factor Family 2)對培養(yǎng)的膽管癌細(xì)胞的影響。TFF2是一種主要在胃腸道粘膜上表達(dá)的細(xì)胞外分泌蛋白，它有三種亞型，TFF1、TFF2和TFF3。 TFF1、TFF2和TFF3是三種亞型蛋白，被認(rèn)為在胃潰瘍和炎癥性腸病中修復(fù)受損粘膜，最近還被認(rèn)為可以抑制癌癥的發(fā)展。

研究表明，產(chǎn)生TFF2的膽管癌細(xì)胞增殖速度更慢，經(jīng)歷更多的細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)，并且癌細(xì)胞的入侵能力更差。 此外，他們發(fā)現(xiàn)PTEN在TFF2產(chǎn)生的膽管癌中被激活，這可能是TFF2的腫瘤抑制作用的主體。

接下來，研究人員將一種名為KRAS的腫瘤基因的突變納入小鼠的肝臟，并進(jìn)一步產(chǎn)生了缺乏TFF2基因的小鼠。 他們發(fā)現(xiàn)，TFF2缺陷的小鼠在靠近肝臟的膽管(在肝區(qū))有更多的癌前病變，稱為BilINs。 進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一些TFF2缺陷的小鼠會出現(xiàn)肝臟的膽管癌。 這些結(jié)果表明，TFF2對膽管癌的發(fā)展有抑制作用。

手術(shù)切除是膽管癌唯一的治愈性治療方法，但往往在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，無法切除。 在這種情況下，要使用抗癌藥物的化療，但結(jié)果并不令人鼓舞。 該研究小組說："我們將繼續(xù)研究TFF2，目的是通過利用其抗癌特性開發(fā)一種新的治療膽管癌的方法。