確定了導(dǎo)致老年人腎臟疾病惡化的細(xì)胞和分子 - 京都大學(xué)
促進(jìn)TLTs形成的細(xì)胞和分子是未知的，這些細(xì)胞和分子參與了延遲的組織修復(fù)。
11月30日，京都大學(xué)發(fā)現(xiàn)兩種淋巴細(xì)胞，即衰老相關(guān)的T細(xì)胞(SAT細(xì)胞)和衰老相關(guān)的B細(xì)胞(ABC)，它們隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，在腎臟的三級(jí)淋巴組織內(nèi)相互作用，促進(jìn)其形成。 研究人員還發(fā)現(xiàn)CD153-CD30途徑是一種與這些細(xì)胞相互作用的分子，并發(fā)現(xiàn)阻斷這一途徑可以防止誘導(dǎo)三級(jí)淋巴組織，促進(jìn)腎臟的組織修復(fù)，改善預(yù)后。 該研究由京都大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院腎臟科的柳田元子教授和京都大學(xué)人類生物學(xué)高級(jí)研究中心(WPI-ASHBi)的首席研究員，以及京都大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院腎臟科和MIC/TMK項(xiàng)目的佐藤優(yōu)樹(shù)助理教授(目前在美國(guó)梅奧診所學(xué)習(xí))領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行。 這項(xiàng)研究發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上。 該研究的結(jié)果已在線發(fā)表在《臨床調(diào)查》雜志上。
血液透析患者的數(shù)量每年都在增加，是一個(gè)重大的醫(yī)療和社會(huì)問(wèn)題。 眾所周知，老年人的腎臟疾病比年輕人更難治療，但這背后的機(jī)制仍不清楚，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何藥物可以改善預(yù)后。 研究人員在一段時(shí)間內(nèi)一直試圖了解其原因，并發(fā)現(xiàn)老年小鼠和老年人的腎臟疾病會(huì)誘發(fā)腎臟中一種名為三級(jí)淋巴組織(TLT)的淋巴結(jié)樣組織，它延長(zhǎng)了腎臟中的炎癥并延遲了組織修復(fù)。 研究人員發(fā)現(xiàn)，TLTs的誘導(dǎo)通過(guò)延長(zhǎng)炎癥而延遲了腎臟的組織修復(fù)。 然而，參與TLTs形成的細(xì)胞群和分子是未知的，這使得開(kāi)發(fā)針對(duì)它們的藥物變得困難。
連接SAT細(xì)胞和ABC的CD153-CD30途徑在老年小鼠的腎臟中得到了定位
研究人員假設(shè)，年齡相關(guān)的T細(xì)胞(SAT細(xì)胞)和年齡相關(guān)的B細(xì)胞(ABCs)有助于TLT的形成，因?yàn)門LTs在老年人中的誘導(dǎo)率很高。 我們假設(shè)SAT細(xì)胞和ABCs有助于TLT的形成，并發(fā)現(xiàn)SAT細(xì)胞和ABCs在損傷后逐漸在老年小鼠的腎臟中積累，而且這些積累在TLTs內(nèi)定位。
接下來(lái)，我們對(duì)TLT誘導(dǎo)的腎臟中的免疫細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞分析，以揭示免疫細(xì)胞的多樣性，包括SAT細(xì)胞和ABCs，以及這些細(xì)胞群的基因表達(dá)譜，并發(fā)現(xiàn)SAT細(xì)胞高度表達(dá)一組激活A(yù)BCs所需的基因 我們還發(fā)現(xiàn)，SAT細(xì)胞表達(dá)了高水平的激活A(yù)BC所需的基因。 此外，由于SAT細(xì)胞和ABCs在腎臟損傷后會(huì)在空間和時(shí)間上聚集，我們假設(shè)SAT細(xì)胞和ABCs之間的相互作用在TLTs的形成中起重要作用。 我們分析了SAT細(xì)胞和ABCs之間的受體配體，并確定CD153-CD30 CD153-CD30途徑被確定為連接SAT細(xì)胞和ABCs的新信號(hào)分子。 CD153-CD30途徑被確定為連接SAT細(xì)胞和ABCs的新信號(hào)分子，并被發(fā)現(xiàn)主要在SAT細(xì)胞和ABCs中分別表達(dá)，在老年小鼠的腎臟。
CD153-CD30途徑對(duì)B細(xì)胞的激活至關(guān)重要，但對(duì)ABC的基本屬性貢獻(xiàn)不大
為了研究CD153-CD30信號(hào)通路在TLT形成中的功能，我們?cè)诶夏闏D153缺陷和CD30缺陷的小鼠中誘導(dǎo)腎臟損傷，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，兩組的SAT細(xì)胞和ABCs都明顯減少，TLT形成受損。 這伴隨著炎癥、纖維化和腎功能的改善。 為了進(jìn)一步研究CD153-CD30途徑對(duì)SAT細(xì)胞和ABC的直接影響，我們從CD153-和CD30缺陷小鼠的受損腎臟中分離出SAT細(xì)胞和ABC，并將它們的基因表達(dá)與野生型小鼠的基因表達(dá)進(jìn)行比較。 我們發(fā)現(xiàn)，CD153和CD30缺陷的小鼠中ABC的基因表達(dá)與野生型小鼠沒(méi)有明顯差異，而CD30缺陷的小鼠的SAT細(xì)胞顯示參與B細(xì)胞激活的基因，如IL21和IL10的表達(dá)明顯減少，而這些基因是誘導(dǎo)ABC所需的。 相反，來(lái)自CD30缺陷小鼠的SAT細(xì)胞對(duì)參與B細(xì)胞激活的基因，如IL21和IL10的表達(dá)明顯減少。
這些結(jié)果表明，CD153-CD30途徑是SAT細(xì)胞獲得激活B細(xì)胞(包括ABC)能力的重要信號(hào)途徑，但它對(duì)ABC的基本特性的貢獻(xiàn)很小，CD153缺陷和CD30缺陷小鼠的受傷腎臟中ABC的減少是繼發(fā)于SAT細(xì)胞的喪失，而SAT細(xì)胞對(duì)這兩種小鼠的ABC誘導(dǎo)是必不可少的。
我們發(fā)現(xiàn)，SAT細(xì)胞可分為Tph樣細(xì)胞和Th10細(xì)胞，與CD4 T細(xì)胞相似，促進(jìn)疾病的發(fā)展。
最后，我們進(jìn)行了一項(xiàng)人類研究，發(fā)現(xiàn)TLTs內(nèi)表達(dá)CD153的細(xì)胞也存在于人類腎臟中。 最近，在廣泛的人類自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)了兩種類型的CD4 T細(xì)胞：T外周輔助細(xì)胞(Tph細(xì)胞)和產(chǎn)生IL10的T細(xì)胞(Th10細(xì)胞)，它們激活發(fā)炎器官中的B細(xì)胞并促進(jìn)疾病的發(fā)展。
基于對(duì)老年小鼠腎臟的單細(xì)胞分析，研究人員發(fā)現(xiàn)SAT細(xì)胞可以分為兩種細(xì)胞類型，即Tph樣細(xì)胞和Th10細(xì)胞，后者與Tph細(xì)胞相似。 基于這一發(fā)現(xiàn)，我們利用人類自身免疫性疾病的公共數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在人類類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的破壞性滑膜中，CD153-CD30也分別在Tph和ABC中表達(dá)。
SAT細(xì)胞和ABCs也已在自身免疫性疾病中被發(fā)現(xiàn)，并有望為各種疾病的治療方法的開(kāi)發(fā)作出貢獻(xiàn)。
這項(xiàng)研究的結(jié)果將極大地促進(jìn)老年腎臟病新治療藥物的開(kāi)發(fā)，并有望在未來(lái)應(yīng)用于藥物研發(fā)。
該研究小組說(shuō)："由于SAT細(xì)胞和ABCs不僅在老年人中被發(fā)現(xiàn)，而且在多種疾病中也被發(fā)現(xiàn)，如免疫衰老加速的自身免疫性疾病、移植排斥病變和肥胖癥，因此我們的發(fā)現(xiàn)有望為多種疾病的治療發(fā)展做出貢獻(xiàn)。 我們最近還報(bào)道了TLTs可能是腎臟損傷的新標(biāo)志物，我們希望我們的發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)疾病早期診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物的發(fā)展。