發(fā)現(xiàn)CLIP1-LTK融合基因-非小細(xì)胞肺癌的新治療靶點——國家癌癥及其他

在LC-SCRUM-Asia基因篩選中的發(fā)現(xiàn)

11月25日，國家癌癥中心宣布在LC-SCRUM-亞洲項目中發(fā)現(xiàn)了CLIP1-LTK融合基因，這是一個新的非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動基因(主要研究者：東院呼吸科主任后藤浩一)。 這項研究發(fā)表在《自然》雜志上。 研究成果已發(fā)表在《自然》雜志的電子版上。

癌癥是日本的主要死因，而肺癌是最常見的癌癥死因。 肺癌是日本最常見的死亡原因，雖然早期肺癌可以通過手術(shù)治療，但無法手術(shù)的晚期肺癌可以通過藥物或放療治療。 基因分析技術(shù)的最新進(jìn)展導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了一些導(dǎo)致肺癌發(fā)展的基因改變(驅(qū)動基因)，現(xiàn)在人們知道，具有這些驅(qū)動基因的肺癌會從針對這些基因的分子靶向藥物中受益。

現(xiàn)在強(qiáng)烈建議對具有驅(qū)動基因(如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET和RET)的晚期肺癌，應(yīng)使用針對這些基因的分子靶向藥物進(jìn)行治療。 這種對基因改變的識別和用相應(yīng)的高效藥物治療被稱為 "個性化醫(yī)療"。 然而，大約50-60%的非小細(xì)胞肺癌沒有這些驅(qū)動基因，因此用常規(guī)抗癌藥物或免疫檢查點抑制劑治療。

為了在未來進(jìn)一步發(fā)展個性化醫(yī)療，有必要在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)那些沒有已知驅(qū)動基因的可作為治療目標(biāo)的基因改變，并為其開發(fā)有效的治療方法。

在0.4%的肺腺癌中發(fā)現(xiàn)，與已知驅(qū)動基因相互排斥

2020年10月，LC-SCRUM-Asia在國家癌癥中心醫(yī)院東院呼吸科主任Shingo Matsumoto博士的領(lǐng)導(dǎo)下，開始了一項研究，通過對已知驅(qū)動基因陰性的非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行總RNA測序來識別新的驅(qū)動基因。

結(jié)果，CLIP1-LTK融合基因在世界范圍內(nèi)首次被發(fā)現(xiàn)為肺癌的一個新驅(qū)動基因。 此外，對先前參加LC-SCRUM-Asia的542例非小細(xì)胞肺癌標(biāo)本進(jìn)行RT-PCR分析，發(fā)現(xiàn)有2例(0.4%)檢測到CLIP1-LTK融合基因。 與已知的驅(qū)動基因相互排斥。

CLIP1-LTK融合基因陽性的肺腺癌患者從羅拉替尼中獲益

此外，國家癌癥中心高級生物醫(yī)學(xué)研究和創(chuàng)新中心基因組轉(zhuǎn)化研究部的Susumu Kobayashi和他的同事在細(xì)胞和實驗動物中進(jìn)行了基礎(chǔ)研究，并表明CLIP1-LTK融合基因通過不斷激活LTK激酶而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，包括細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生。 由于LTK基因與ALK基因有高度的序列和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)同源性，許多ALK激酶抑制劑也被報道對LTK激酶有抑制活性。 因此，我們在細(xì)胞實驗中研究了七種ALK抑制劑的作用，發(fā)現(xiàn)洛拉替尼特別能抑制CLIP1-LTK融合蛋白激酶和細(xì)胞增殖。 勞拉替尼的抗腫瘤作用在小鼠異種移植模型中也得到了證實。

基于這些基礎(chǔ)研究，CLIP1-LTK融合基因陽性的肺腺癌患者接受了lorlatinib的治療(院內(nèi)手術(shù)后的標(biāo)外使用)，顯示出明顯的抗腫瘤效果。

建立一個治療和診斷劑

在非小細(xì)胞肺癌中，CLIP1-LTK融合基因的出現(xiàn)頻率低于1%，是一種極為罕見的肺癌，但據(jù)估計，僅在日本每年就有約400名LTK融合基因陽性的肺癌患者死亡。 為了給這些患者帶來有效的治療，該研究小組現(xiàn)在正計劃利用LC-SCRUM-Asia的基因篩查來尋找?guī)в蠧LIP1-LTK融合基因的非小細(xì)胞肺癌，并進(jìn)行臨床試驗來研究LTK抑制劑的療效。 該公司還計劃進(jìn)行一項2期試驗，以評估洛雷替尼對帶有LTK融合基因的晚期復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的安全性和有效性。

此外，該公司計劃開發(fā)一種診斷劑，以準(zhǔn)確診斷CLIP1-LTK融合基因陽性的肺癌。 研究小組認(rèn)為，在開發(fā)治療和診斷藥物的基礎(chǔ)上，建立CLIP1-LTK融合基因的有效療法，將導(dǎo)致基于驅(qū)動基因的肺癌個性化醫(yī)療的進(jìn)一步發(fā)展。