新型冠狀病毒（COVID-19）與癌癥診療之Q&A——正在接受治療的癌癥患者，是否會(huì)受疫苗接種的影響
Question2.正在接受治療的癌癥患者，是否會(huì)受疫苗接種的影響?
Answer2. 癌癥的治療主要有手術(shù)、放療和藥物治療。按照治療方式的不同，下文將詳細(xì)說(shuō)明可否接種、接種時(shí)機(jī)和注意事項(xiàng)。
1. 手術(shù)
可否接種
我們認(rèn)為應(yīng)該在手術(shù)前或手術(shù)后積極考慮接種COVID-19疫苗。
接種時(shí)機(jī)
美國(guó)國(guó)家綜合癌癥信息網(wǎng)絡(luò)(NCCN)¹推薦對(duì)接受外科手術(shù)的患者進(jìn)行疫苗接種。英國(guó)皇家外科醫(yī)學(xué)院的指南不建議因未接種疫苗而推遲手術(shù)，以及因優(yōu)先接種疫苗而變更手術(shù)日期。疫苗接種后的發(fā)燒和發(fā)冷是主要影響手術(shù)時(shí)機(jī)的因素。第一次接種后很少發(fā)熱，第二次接種后約有15%會(huì)發(fā)熱，并在接種后1至2天內(nèi)退熱，最長(zhǎng)的1周退熱。在等待安排的手術(shù)過(guò)程中，考慮從接種到手術(shù)的間隔時(shí)間有沒有問題，為了鑒別手術(shù)后的發(fā)熱與疫苗接種引起的發(fā)熱，接種疫苗時(shí)需考慮錯(cuò)時(shí)²。例如當(dāng)計(jì)劃脾摘除手術(shù)時(shí)，考慮到脾切除引發(fā)的免疫缺陷，建議在計(jì)劃的手術(shù)日期前后至少間隔2周接種疫苗¹ ³。
相關(guān)文獻(xiàn)
1) https://www.nccn.org/covid-19/pdf/COVID-19_Vaccination_Guidance_V2.0.pdf
2) https://www.rcseng.ac.uk/coronavirus/vaccinated-patients-guidance/
3) https://www.asco.org/sites/new-www.asco.org/files/content-files/covid-19/2021-MSK-COVID19-VACCINE-GUIDELINES.pdf
2. 放療
可否接種
無(wú)論在放療中，還是放療后，都積極推薦接種COVID-19疫苗。
接種時(shí)機(jī)
我們建議向放療的主管醫(yī)生咨詢接種疫苗的時(shí)間、注射位置以及與治療的相關(guān)注意事項(xiàng)¹。
目前尚沒有放療與疫苗接種的臨床證據(jù)，應(yīng)避免接種疫苗的副反應(yīng)(例如發(fā)燒和疲勞等)導(dǎo)致放療中斷。推薦在次日無(wú)放療的周末接種疫苗。聯(lián)合放化療的，請(qǐng)參閱“Q 3.藥物治療”。由于抗癌藥物的給藥日和給藥日后的幾天內(nèi)白細(xì)胞和血小板的數(shù)量可能會(huì)減少，推薦避開骨髓抑制期間再接種疫苗。
接種后的注意
無(wú)需擔(dān)心因接種疫苗而增強(qiáng)放療的副反應(yīng)。只要不在骨髓抑制狀態(tài)，出現(xiàn)發(fā)熱和疼痛都可以用通常方法處理²。
相關(guān)文獻(xiàn)
1) https://www.jastro.or.jp/medicalpersonnel/news/20210226.pdf
2) https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000121431_00222.html#022
3. 藥物治療
1)細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物
可否接種
在接受細(xì)胞毒性抗癌藥物治療期間，推薦積極考慮接種COVID-19疫苗。
接種時(shí)機(jī)
對(duì)于正在接受細(xì)胞毒性抗癌藥物治療的患者的疫苗接種時(shí)間問題，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)可供參考。因此我們認(rèn)為正在接受細(xì)胞毒性抗癌藥物治療的患者可以在任何時(shí)間點(diǎn)接種疫苗，但是希望能避開以下時(shí)間段：
?細(xì)胞毒性抗癌藥物給藥日(激素類止吐藥物可能降低疫苗的效果)
?因細(xì)胞毒性抗癌藥物造成骨髓抑制時(shí)的白細(xì)胞減少期間(可能減弱疫苗效果)
?伴隨有血小板減少風(fēng)險(xiǎn)的化療方案造成血小板減少期間(為了避免肌肉注射疫苗導(dǎo)致血腫)
?計(jì)劃給與細(xì)胞毒性抗癌藥物之前的2~3天內(nèi)(接種疫苗后的2~3天可能出現(xiàn)發(fā)熱)
接種后的注意
在骨髓抑制期間接種疫苗，很難判斷是疫苗引起的發(fā)熱，還是因中性粒細(xì)胞減少而引起的發(fā)熱。關(guān)于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，需要對(duì)個(gè)案進(jìn)行診斷，當(dāng)難以診斷時(shí)希望按發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥處理。
2)分子靶向藥物
可否接種
分子靶向藥物包括小分子化合物、抗體等多種類型，在接受靶向藥物治療期間，推薦積極考慮接種COVID-19疫苗。
接種時(shí)機(jī)
抗癌靶向藥物中小分子化合物占大多數(shù)，通常需要連續(xù)服用，因此無(wú)法預(yù)估疫苗接種的合適時(shí)間。
接種后的注意
EGFR-TKI等藥物需特別注意藥物性肺炎，如果在用藥期間接種疫苗出現(xiàn)發(fā)熱現(xiàn)象，很難鑒別是由疫苗引發(fā)還是由藥物性肺炎引發(fā)。藥物性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與靶向藥物的種類、使用時(shí)間等相關(guān)，也與患者的個(gè)體差異有關(guān)?？梢允孪瓤紤]接種疫苗時(shí)間，決定是否暫停服用靶向藥物。
3)免疫檢查點(diǎn)抑制劑
可否接種
在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療期間，推薦積極考慮接種COVID-19疫苗。
接種時(shí)機(jī)
通常，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的半衰期長(zhǎng)，疫苗接種的安全性與接種時(shí)機(jī)很難推測(cè)。因此治療期間何時(shí)接種疫苗均可以，但盡可能避開以下時(shí)間段：
?計(jì)劃注射免疫檢查點(diǎn)抑制劑的前2~3天(接種疫苗后的2~3天可能發(fā)熱)。
接種后的注意
與部分靶向藥物相同，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也需要注意藥物性肺炎。因此，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療期間接種疫苗，出現(xiàn)發(fā)熱癥狀時(shí)需要通過(guò)檢查才能判斷是藥物性肺炎導(dǎo)致，還是因接種疫苗而導(dǎo)致。發(fā)生藥物性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)因患者的個(gè)體差異不同，我們希望能事先考慮接種疫苗后發(fā)熱是否需要就診，何時(shí)就診的問題。
世界各國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)的意見
目前各醫(yī)學(xué)會(huì)及學(xué)術(shù)團(tuán)體給出了接種COVID-19疫苗的意見。只要沒有對(duì)疫苗成分的過(guò)敏既往史，均推薦癌癥患者積極考慮接種疫苗(表1)。
表1.各醫(yī)學(xué)會(huì)、學(xué)術(shù)團(tuán)體對(duì)接種疫苗的意見
*以上意見中的疫苗均指BNT162b2或mRNA-1273。
ACS: American Cancer Society(美國(guó)癌癥學(xué)會(huì))
NCCN: National Comprehensive Cancer Network(美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò))
NCI: National Cancer Institute(美國(guó)國(guó)立癌癥研究所)
ASCO: American Society of Clinical Oncology(美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì))
ESMO: European Society for Medical Oncology(歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì))
MSKCC: Memorial Sloan Kettering Cancer Center(紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心)
SITC: Society for Immunotherapy of Cancer(美國(guó)癌癥免疫學(xué)會(huì))
AACR: American Association for Cancer Research(美國(guó)癌癥學(xué)會(huì))
相關(guān)文獻(xiàn)
1) https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/physical-side-effects/low-blood-counts/infections/covid-19-vaccines-in-people-with-cancer.html.
2) hhttps://www.nccn.org/covid-19/pdf/COVID-19_Vaccination_Guidance_V1.0.pdf
3) https://www.cancer.gov/about-cancer/coronavirus/coronavirus-cancer-patient-information
4) https://www.asco.org/asco-coronavirus-resources/covid-19-vaccines-patients-cancer
5) https://www.esmo.org/covid-19-and-cancer/covid-19-vaccination?hit=ehp
6) https://www.asco.org/sites/new-www.asco.org/files/content-files/covid-19/2021-MSK-COVID19-VACCINE-GUIDELINES.pdf
7) https://www.sitcancer.org/aboutsitc/press-releases/2020/sitc-statement-sars-cov-2-vaccination-cancer-immunotherapy
8) Ribas A, et al. Cancer Discov. 2021 Feb;11(2):233-236.
9) https://www.haigan.gr.jp/modules/covid19/index.php?content_id=1
4)激素、免疫抑制劑
此類藥物包括：造血干細(xì)胞移植后、免疫檢查點(diǎn)抑制劑引發(fā)的毒副反應(yīng)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、激素、IL-6抑制劑、麥考酚酸類藥物等¹ ²。
新冠疫苗的臨床試驗(yàn)排除了大量使用激素和其他免疫抑制劑的對(duì)象，因?yàn)槔碚撋霞に貢?huì)弱化免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致疫苗有效率下降。
但以色列的疫苗臨床研究包括了2%(約12,000人)的惡性腫瘤和臟器移植患者，可能發(fā)生免疫抑制的受試者約有2.7%(約16,000人)?。研究確認(rèn)到他們接種疫苗獲得了預(yù)防效果，因此推薦此類人群也應(yīng)該接種疫苗。
可否接種
美國(guó)CDC、英國(guó)NHS均認(rèn)為免疫狀態(tài)低下的患者感染COVID-19后更容易重癥化，因此推薦此類人群接種疫苗¹ ³。美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)在膠原病患者的診療指南中介紹了連續(xù)使用免疫抑制劑與疫苗的接種時(shí)間²。
接種時(shí)機(jī)
1)使用激素(任何劑量)、免疫抑制劑/調(diào)節(jié)劑(麥考酚酸、IL-6抑制劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、口服環(huán)磷酰胺等)的，接種疫苗時(shí)無(wú)需調(diào)整免疫抑制劑的用量。
2)將要開始使用免疫抑制劑的，推薦在2周前接種疫苗。
3)使用治療COVID-19的單克隆抗體藥物的，推薦在最后一次給藥的90天后接種疫苗。
4)造血干細(xì)胞移植的，除遵從上述免疫抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)之外，推薦移植手術(shù)3個(gè)月后接種疫苗。因?yàn)橐浦埠笠呙绲姆磻?yīng)過(guò)程中，疫苗需要3個(gè)月的時(shí)間失活。
5)靜脈注射環(huán)磷酰胺的，推薦盡可能在疫苗接種后1周再給藥。
6)使用利妥昔單抗的，可能的話，應(yīng)在下一療程的利妥昔單抗治療前4周安接種疫苗，接種第2針疫苗后間隔2-4周再給與利妥昔單抗。
接種后的注意
需要注意副作用。關(guān)于接種后的發(fā)熱如何處理，推薦主治醫(yī)生在接種前與患者溝通。
相關(guān)文獻(xiàn)
1) Green book chapter 14a on 21 Jan 2921
https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/961287/Greenbook_chapter_14a_v7_12Feb2021.pdf
2) American college of rheumatology COVID-19 Vaccine Clinical Guidance Task Force. COVID-19 Vaccine Clinical Guidance Summar
https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical-Guidance-Rheumatic-Diseases-Summary.pdf
3) https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/recommendations.html
4) Dagan N, et al. N Engl J Med. 2021;10.1056/NEJMoa2101765.
5) https://www.asco.org/sites/new-www.asco.org/files/content-files/covid-19/2021-MSK-COVID19-VACCINE-GUIDELINES.pdf
4. 一般健康狀態(tài)(PS)不良的
可否接種
推薦PS不良的惡性腫瘤患者積極考慮接種COVID-19疫苗。
接種時(shí)機(jī)
PS不良的患者應(yīng)在謹(jǐn)慎評(píng)估預(yù)后的基礎(chǔ)上接種疫苗。
接種后的注意
PS不良患者接種疫苗后的注意事項(xiàng)與其他人群一致，但是預(yù)估副反應(yīng)所波及的程度要大于健康人群，接種后更需要謹(jǐn)慎觀察。
解釋
以色列的60萬(wàn)接種與60萬(wàn)人非接種人群的研究中，接種者多數(shù)使用了BNT162b2疫苗。分析結(jié)果顯示70歲以上的老年人和年輕人一樣獲得了接種效果。在攜有基礎(chǔ)疾病的研究中，僅提示有罹患多重基礎(chǔ)疾病的人群疫苗效果下降¹。日本厚生勞動(dòng)省的“新冠狀病毒治療指南COVID-19，版本4.1”²將PS不良的人群列為多種加重感染因素之一，推薦PS不良人群接種疫苗。
2021年1月挪威報(bào)告了老人接種BNT162b2疫苗后死亡的案例。挪威衛(wèi)生部評(píng)估認(rèn)為，報(bào)告的33例死亡病例中有許多虛弱且患有重疾的老年人，他們的死亡不是疫苗接種導(dǎo)致的³。但是，他們也承認(rèn)接種BNT162b2后引起的發(fā)燒，食欲不振和腹瀉可能加重了衰弱患者的病態(tài)并危及他們的生命。給明顯虛弱的患者(全照護(hù)下即使很小的疾病也可能危及生命，或預(yù)估生存期在6個(gè)月之內(nèi)等)接種疫苗時(shí)，建議慎重考慮他們的獲益和風(fēng)險(xiǎn)?。1月28日，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)在挪威一案中宣布，死亡原因是由現(xiàn)有疾病引起的，虛弱的老人接種疫苗無(wú)需更改先行疫苗產(chǎn)品信息?。WHO還于1月22日公開表示，無(wú)法確定疫苗是造成老人死亡的原因，推薦老年人接種疫苗的建議不變?。建議參考相關(guān)文獻(xiàn)，在與主治醫(yī)生慎重評(píng)估預(yù)后的基礎(chǔ)上選擇接種或不接種疫苗。
相關(guān)文獻(xiàn)
1) Dagan N, et al. N Engl J Med. 2021 Feb 24. doi: 10.1056/NEJMoa2101765.
2) https://www.mhlw.go.jp/content/000712473.pdf
3) Torjesen I. BMJ 2021;372:n149
4) Torjesen I. BMJ 2021;372:n167
5) https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty
6) https://www.who.int/news/item/22-01-2021-gacvs-review-deaths-pfizer-biontech-covid-19-vaccine-bnt162b2