個性化癌癥免疫療法的前景

日本專家勾勒高療效免疫療法——期待癌癥疫苗提高免疫療法有效率

免疫檢查點抑制劑(ICIs)是癌癥治療的革命性藥物，但它們的應答率只有20%左右。醫學界急需為其余80%的患者構建有效的綜合性免疫療法，未來的關鍵是如何誘導攻擊腫瘤的T細胞。2020年2月22日，日本免疫療法醫學會第17屆年會上，學會主席兼日本國家癌癥中心的尖端醫療開發中心免疫療法發展部主任中面哲也宣布，擁有相關腫瘤抗原及腫瘤特異性抗原(新生抗原)的癌癥疫苗將為抗腫瘤免疫療法帶來二次革命。

常見癌癥抗原的免疫療法開發進展

癌癥肽疫苗療法是免疫療法的一種，癌細胞衍生的抗原肽可以激活細胞毒性T細胞(CTL)，進而發生抗腫瘤免疫反應，這些抗原包括常見的相關抗原和新生抗原。

中面醫生團隊發現Glypican 3(以下稱：GPC3，相關抗原的一種)是肝癌特異性表達的常見抗原。對患有晚期肝細胞癌和透明細胞卵巢腺癌的患者使用誘導CTL的GPC3衍生肽疫苗進行治療，盡管其整體有效率不高，但可以獲得部分應答(PR)。

控制復發方面，在GPC3衍生肽疫苗治療肝細胞癌患者的Ⅱ期臨床研究中，外科切除腫瘤后，將GPC3陽性患者接受疫苗治療的與未接受疫苗的進行對照分析，疫苗組在1年內的復發率明顯更低(文獻：Oncoimmunology 2016; 5：e1129483)。GPC3陽性肝細胞癌根治性切除后的10年生存率只有20%，預后不良。在該項目的長期跟蹤中，他們發現接受過疫苗注射的術后患者預后得到明顯改善。此外，在一項針對18例兒童難治性實體腫瘤的Ⅰ期臨床研究中，登記了5例反復復發但又緩解的GPC3陽性肝母細胞瘤患者，自從他們注射了癌癥疫苗且未接受任何其他治療后，所有病例均存活5至7年而無復發(文獻：Oncoimmunology 2017; 7：e1377872)。

GPC3不僅是一種分泌蛋白，而且是癌癥特異性膜蛋白抗原，它也可能被運用到T細胞受體陽性的TCR-T細胞療法以及嵌合細胞受體陽性的CAR- T細胞療法中。

研究人員還證實了另一種常見的熱激蛋白的相關抗原“HSP-105”。在一項30例晚期結直腸癌和食道癌患者的Ⅰ期臨床研究中，確認到HSP105衍生肽疫苗誘導了15例患者的CTL反應，獲得誘導的患者無進展生存期(PFS)和總生存(OS)都得到了延長(文獻：Cancer Sci 2019; 110：3049-3060)。研究團隊正在計劃實施靶向HSP105的TCR-T細胞療法研究。

個性化癌癥免疫療法能否對所有癌癥患者有效?

關于新生抗原，中面醫生介紹了另一項臨床研究，針對晚期進展的乳腺癌，使用淋巴細胞浸潤的過繼性細胞療法(TIL)聯合派姆單抗，患者得到完全緩解(CR)(文獻：Nat Med 2018 ; 24 ：724-730)。這表示，對于免疫檢查點抑制劑很難奏效的乳腺癌，聯合個性化疫苗后很可能增大獲益范圍。該中心正在使用其他的切除腫瘤組織標本進行研究，并通過檢測癌組織的基因突變，預測篩選新生抗原來合成完全個性化的肽疫苗，然后進行臨床測試。

最后研究人員總結道：人類已經進入每2人就有1人罹患癌癥的時代，控制癌癥，涉及循環血液脫落腫瘤細胞(CTC)和循環血液腫瘤DNA(ctDNA)檢測技術，更早的對發癥和復發風險進行診斷，然后用個性化癌癥疫苗療法來對應(目前發現，疫苗及細胞療法對腫瘤負荷小的患者有效率高)。研究人員展望，針對難治性惡性腫瘤，未來的癌癥免疫療法，將采用個性化的細胞療法(包括疫苗)與ICI相結合，可以期待更好的療效。

圖 預防和抑制癌癥發生、復發的疫苗