PD-1、PD-L1抗體藥物引起的腫瘤超進展現象

腫瘤治療領域，臨床觀察到使用抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體后部分患者病情急速惡化，即短時間內腫瘤迅速增大，生存期縮短，俗稱“腫瘤的超進展”，正式名稱為“HPD：Hyperprogressive disease”。臨床醫生認為這種現象在任何腫瘤中都有發生或可能發生，使用細胞程序死亡受體的免疫檢查點抑制劑患者中發生率約10%，而同為ICI類藥物的CTLA-4抗體卻很少發生HPD。

HPD的機制

那么，HPD的發生機制如何?目前并不十分了解。來自美國的一項研究觀察到，超進展可能與MDM2/4基因擴增，EGFR驅動基因突變、DNMT3A基因突變有關。使用PD-1抗體藥物后，經過對比發生超進展和未發生超進展的患者數據，多數發生超進展的患者(不是所有)存在上述基因變化。日本的研究認為，HPD患者在使用PD-1抗體藥物后腫瘤浸潤巨噬細胞免疫亢進，促進了病灶癌細胞的迅速增殖。

日本呼吸內科醫學會認為，非小細胞肺癌使用PD-1、PD-L1抗體藥物后發生HPD的比例高于其他腫瘤，應引起廣泛注意。同時，如何預測NSCLC患者使用ICI后是否發生HPD，給出了暫時性建議。通過末梢血液檢查免疫細胞亞群指標可以作為標志物，這些標志物與預測超進展的發生以及低生存率有關。即CD8陽性T細胞中較多存在CCR7陰性和CD45RA陰性的T細胞，以及表現為PD-1陽性且CD8陽性T細胞中TIGIT陽性較多的。

有限的HPD經驗

非小細胞肺癌的經驗

最著名的是2018年9月6日刊載于《JAMA Oncology》上的一篇回顧性研究。研究者使用腫瘤增大速度(TGK)，腫瘤增大率(TGR)，治療結束的時間(TTF)來定義HPD。以治療前和治療中測量的TGR未基線，經單藥治療后腫瘤比基準值增大50%以上的判定為HPD。該研究囊括了法國多家醫療機構的數據，從2011年8月4日-2017年4月5日，統計了使用多廠商的PD-1抗體、PD-L1抗體藥物(O藥、K藥、A藥、T藥)治療晚期非小細胞肺癌患者，單藥ICI治療群406人，單藥化療群59人。經ICI治療發生HPD的占13.8%，經單藥化療發生HPD的占5.1%。經ICI治療后發生HPD患者中發生2個病灶以上轉移的占62.5%，從ICI治療開始6周內發生HPD的生存期中位數為3.4個月，單藥化療的生存期中位數為6.2個月。換算ICI治療后6周內腫瘤迅速增大的死亡風險，增加了118%。

日本的一項研究，調查了2014年4月~2017年11月的263名接受ICI治療的非小細胞肺癌患者，發生HPD的患者生存期與法國的研究趨勢相同，且HPD發生率高達20.9%。該研究結果發表在日本呼吸內科學會的一份參考文件中。

胃癌治療的經驗

來自日本國立癌癥研究中央病院消化道內科的報告，項目編號ATTRACTION-2。研究對象為經過2線標準治療后的晚期胃癌患者，對比Opdivo與伊利替康的治療效果。O藥組34人，伊利替康組66人。同樣以TGR指標作為基線，HPD定義為治療后TGR增大2倍的患者。經治療后，發生HPD的O藥組為29.4%，伊利替康組13.5%;發生HPD患者，O藥組無進展生存期(PFS)中位數1.4個月，伊利替康組2.2個月。未發生HPD的有效率對比，腫瘤縮小PR=O藥組5.9%，伊利替康組6.1%;腫瘤穩定SD=O藥組32.4%，伊利替康組28.8%;腫瘤進展PD=O藥組61.8%，伊利替康組65.2%。無進展生存期O藥組強于伊利替康組。最后，研究者總結道：發生HPD的預后不良。(我認為該試驗在患者選擇上存在重大瑕疵，選擇的終末期患者，無論是療效還是腫瘤進展程度，本身都很不樂觀，因此該試驗的負面結論會拉低全病程的評估。)

HPD案例討論

關于HPD的臨床特征，日本消化道腫瘤治療論壇進行了一次多名專科醫生的案例討論。討論有4名臨床骨干醫生參加：

國立醫療機構九州病院牧山醫生(血液、腫瘤內科)

國立癌癥研究中央病院加藤醫生(消化內科)

愛知縣癌癥中心中央病院門脅醫生(藥物療法部)

圣瑪麗安娜醫科大學砂川醫生(臨床腫瘤學)

【患者信息】

43歲男性晚期胃癌患者

X年10月因惡心、嘔吐和腹部癥狀就診，1個月后診斷為胃癌。腫瘤已經發生腹膜種植。狀態PS1。

HER2陰性，行腹腔內IP化療，用藥方案mFOLFOX6+Paclitaxel(紫杉醇)。獲得病情控制SD。

X年+1年4個月后病情進展，改用Paclitaxel+Ramucirumab(雷莫盧單抗)方案。

X年+2年5個月時CT復查SD。

X年+2年7個月時腫瘤進展，中等量腹水。隨即開始Nivolumab(O藥)治療。

用藥1周后出現大量腹水，轉為姑息治療。

【醫生討論】

門脅：出現中等量腹水時，患者PS1，可經口攝取食物，具備日間注射藥物條件。治療選擇得當。

牧山：該患者還有其他狀況嗎?

門脅：只有腹膜播種，無淋巴結轉移和遠端臟器轉移。

牧山：用O藥后發生HPD的多為肝轉移灶增大，那么是不是說HPD與部位沒有什么關系。

門脅：我認為HPD與發生部位沒關系。肝轉移灶的HPD比較典型，除該病例外，我們也經歷過其他腹膜

播種的HPD。

砂川：我們科只經歷過肝轉移灶的HPD。都與目前現有報告一致。

加藤：我們醫院也經歷過不少HPD，腫瘤急速惡化而確診困難，還多有肺轉移灶增大的。其他ICI藥物

的臨床試驗也有這種現象，并不能認為HPD病灶增大只發生于肝轉移灶。

牧山：有什么方法可以預測HPD嗎?

門脅：本案例經2次標準治療后，腫瘤都有進展(PD)，但限于中等量的腹水，未出現過臨床癥狀的急劇

惡化。但我認為HPD的預測非常困難。雖然有報道HPD與EGFR基因突變、MDM2和MDM4基

因擴增有關，但此類證據只能證明預后不良，無法明確證明HPD。

牧山：該患者的知情同意上是否記載了HPD?

門脅：普通化療也時常遇到HPD，而且關于HPD沒有明確的標準，因此到目前為止我沒有告訴患者HPD

的內容。

砂川：我們科的醫生有時會告知患者腫瘤可能出現急速增大的情況，但是并沒有告知所有患者。

牧山：也就是說在沒有充分的醫學證據時，對患者采取了選擇性告知的方式，我想今后這樣的案例還會增

加，拭目以待吧。

HPD要點總結

①HPD的機理機制并不明確，目前的研究發現并不全面。

②不同研究中ICI治療后HPD的發生比例有較大差異，目前認為平均發生率約為10%。

③HPD的發生與PD-L1的表達率沒有關系，即高表達和低表達都可能發生HPD。

④在各種腫瘤中，ICI治療后和化療后均可能發生HPD，但ICI治療后發生幾率更大。

⑤對比化療，經ICI治療后，發生HPD的生存期縮短，不發生HPD的生存期延長。

⑥免疫細胞亞群的精準分析可能更早預測HPD的發生。