新靶向藥物CDK4/6抑制劑和PARP抑制劑使激素受體陽(yáng)性乳腺癌的治療更為高效

2019年7月于東京舉行的日本乳腺癌學(xué)會(huì)第27屆年會(huì)上，日本國(guó)立癌癥中心東病院的腫瘤學(xué)及乳腺專(zhuān)科的內(nèi)藤洋教授做了“乳腺癌的藥物療法-分子靶點(diǎn)”主題演講，內(nèi)藤先生是日本乳腺癌指南2018的編寫(xiě)委員會(huì)成員。

隨著轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療不斷發(fā)展，新藥陸續(xù)登場(chǎng)，讓人們更期待良好的預(yù)后，而其中最重要的就是分子靶向藥物。

絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療

最近，日本廣泛使用哌柏西利和阿貝西利這兩種藥物(CDK4 / 6抑制劑)二線治療轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)乳腺癌。另外，同類(lèi)藥物瑞波西利正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)對(duì)象除MONALEESA-7試驗(yàn)外，均為絕經(jīng)后患者。

針對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性乳腺癌患者，日本乳腺癌學(xué)會(huì)強(qiáng)烈推薦LH-RH抑制劑，或雙側(cè)卵巢摘除以抑制卵巢功能，并聯(lián)合使用他莫西芬。靶向藥物并不作為一線治療用藥。

目前，絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性乳腺癌的二線治療，日本的指南弱推薦LH-RH抑制劑+哌柏西利，將來(lái)很可能改編。

絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性乳腺癌的一線治療

絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性乳腺癌的一線治療，日本乳腺癌學(xué)會(huì)有3種強(qiáng)烈推薦：①單藥使用芳香酶抑制劑;②芳香酶抑制劑+CK4/6抑制劑;③單藥使用氟維斯群。

PALOMA-2試驗(yàn)證明，聯(lián)合來(lái)羅唑(芳香酶抑制劑)+哌柏西利(CD4/6抑制劑)比單用來(lái)羅唑的無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)長(zhǎng)10個(gè)月。而聯(lián)合用藥與單藥治療的副作用基本相仿。MONARCH3試驗(yàn)的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用CD5/6抑制類(lèi)藥物的無(wú)進(jìn)展生存期大幅度延長(zhǎng)。

盡管氟維司群不是分子靶向藥物，但作為一線治療得到了學(xué)會(huì)的強(qiáng)烈推薦。FALCON試驗(yàn)比較了氟維司群和阿那曲唑的療效。氟維司群的PFS比阿那曲唑延長(zhǎng)2.8個(gè)月。

內(nèi)藤教授指出：“除芳香酶抑制劑外，CDK4 / 6抑制劑顯示出明顯差異，氟維司群的對(duì)比試驗(yàn)也勝出”因此，根據(jù)這些研究的結(jié)果，對(duì)于絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)性乳腺癌，推薦了以上三種方案作為一線治療方法。

絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性乳腺癌的二線治療

絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)性乳腺癌的二線治療有多個(gè)選擇，學(xué)會(huì)強(qiáng)烈推薦氟維斯群+ CDK4 /6抑制劑;氟維斯群?jiǎn)嗡帲约耙牢髅捞古c依維莫斯聯(lián)合的方案作為弱推薦。

PALOMA-3是氟維司群+哌柏西利方案與氟維司群+安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)。前者PFS(無(wú)進(jìn)展生存期)為11.2個(gè)月，氟維司群+安慰劑為4.6個(gè)月。同時(shí)該試驗(yàn)證明了哌柏西利可以改善患者的生存治療QOL。

MONACH-2試驗(yàn)證實(shí)了內(nèi)分泌型乳腺癌一線治療失敗后，氟維司群+哌柏西利組比氟維司群+安慰劑組PFS延長(zhǎng)了7.1個(gè)月。

BOLERO-2試驗(yàn)顯示，依西美坦+依維莫斯聯(lián)合方案種，依維莫斯延長(zhǎng)了患者的PFS，而對(duì)OS(總生存期)的延長(zhǎng)沒(méi)有意義。加上副作用考慮，因此學(xué)會(huì)弱推薦該方案。

PARP抑制劑奧拉帕尼的使用

用于治療乳腺癌的另一種分子靶向藥物是貝伐單抗。HER2陰性轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性乳腺癌弱推薦化療+貝伐單抗，因?yàn)樵撀?lián)合療法對(duì)PFS(無(wú)進(jìn)展生存期)有意，而對(duì)OS(總生存期)無(wú)意義。

PARP抑制劑奧拉帕尼已經(jīng)上市。奧拉帕尼是卵巢癌的治療藥物。在乳腺癌治療中，嚴(yán)格的說(shuō)，BRCA突變陽(yáng)性和HER2陰性不能手術(shù)或復(fù)發(fā)乳腺癌才是適應(yīng)癥。

奧拉帕尼用于乳腺癌的證據(jù)來(lái)自于化療對(duì)比試驗(yàn)OlympiAD。受試者為種系BRCA1 / 2突變陽(yáng)性，激素受體陽(yáng)性+HER2陰性或三陰性，并有過(guò)2種化療方案的病史經(jīng)歷。該方案的PFS中位數(shù)為7.0個(gè)月，化療為4.2個(gè)月。

目前，日本有4種藥物可用于HER2陽(yáng)性乳腺癌，3種藥物用于激素受體陽(yáng)性乳腺癌，貝伐單抗用于HER2陰性乳腺癌，而奧拉帕尼用于種系BRCA突變陽(yáng)性乳腺癌。