哈佛大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)刪除PTPN2基因可增強(qiáng)T細(xì)胞的抗癌效果
殺傷性T細(xì)胞圍繞癌細(xì)胞
免疫系統(tǒng)必須在對抗感染或者癌細(xì)胞的戰(zhàn)斗中之間取得精妙的平衡，同時限制其活性，以避免無意中攻擊人體的健康組織和器官。
這種平衡是通過校準(zhǔn)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)基因來實(shí)現(xiàn)的。如果校準(zhǔn)失敗，則免疫系統(tǒng)可能無法抵御癌癥或引起自身免疫性疾病。
近期由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的布拉瓦特尼克研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，破壞關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)劑(一種稱為PTPN2的基因)可以增強(qiáng)對抗腫瘤的免疫力，并能夠在動物模型中清除癌癥。
研究小組的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在9月16日的《自然免疫學(xué)》上
具體來說，這項(xiàng)工作表明：從患有癌癥的小鼠免疫系統(tǒng)中刪除該基因會刺激一種稱為T殺傷細(xì)胞的抗癌及抗感染的免疫細(xì)胞的產(chǎn)生。
在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，從小鼠免疫系統(tǒng)刪除PTPN2基因可消除結(jié)腸癌細(xì)胞。在另一種方法中，與PD-1檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合的方法成功地消除了四分之一患有這種癌癥的小鼠中特別具有侵略性和抗藥性的黑色素瘤。
研究人員說，他們的發(fā)現(xiàn)可以為針對這種特定免疫調(diào)節(jié)劑的療法設(shè)計(jì)并提供參考，以增強(qiáng)人體的抗腫瘤反應(yīng)，但是在動物模型和人類臨床試驗(yàn)中仍需要對該方法進(jìn)行進(jìn)一步測試。
哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系主任ArleneSharpe說：“鑒于PTPN2在控制抗腫瘤免疫信號方面的作用，它是癌癥免疫治療的一個特別誘人的靶標(biāo)。我們對發(fā)現(xiàn)的結(jié)果感到鼓舞，小鼠和人類的免疫系統(tǒng)之間有著至關(guān)重要的相似性，這使我們希望這種策略最終可以轉(zhuǎn)化為人類，但是還有很多工作要做。”
研究人員補(bǔ)充說，這些最新發(fā)現(xiàn)與2000年代中期進(jìn)行的動物研究的早期結(jié)果相呼應(yīng)，最終導(dǎo)致了開發(fā)出稱為檢查點(diǎn)封鎖抑制劑的一類免疫療法。這些療法現(xiàn)在在臨床上定期用于治療各種癌癥，包括黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌。Sharpe教授與其合作者，哈佛醫(yī)學(xué)院附屬丹娜法伯癌癥研究所的醫(yī)學(xué)教授GordonFreeman及其人一起進(jìn)行了一些關(guān)鍵性工作，這些工作為檢查點(diǎn)阻斷療法奠定了基礎(chǔ)。
該項(xiàng)研究的第一作者，夏普實(shí)驗(yàn)室免疫學(xué)研究員馬丁·拉弗勒爾(MartinLaFleur)說：“我們希望新發(fā)現(xiàn)可以被用于開發(fā)基于細(xì)胞的癌癥療法和增強(qiáng)當(dāng)前檢查點(diǎn)阻斷療法的PTPN2小分子抑制劑。”
研究人員將注意力集中在PTPN2基因上，因?yàn)橄惹暗难芯勘砻鳎瑥男∈蟮拿庖呦到y(tǒng)中消除該基因會引發(fā)病毒感染動物的強(qiáng)大免疫反應(yīng)。較早的研究表明，刪除PTPN2基因有力地促進(jìn)了T殺傷細(xì)胞的產(chǎn)生，T殺傷細(xì)胞是人體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一部分，對抵御病毒和細(xì)菌入侵者以及進(jìn)行腫瘤監(jiān)視至關(guān)重要。較早的研究確定了PTPN2在病毒誘導(dǎo)的T細(xì)胞功能障礙中的作用。更重要的是，研究指出PTPN2缺失是幫助免疫細(xì)胞克服癌癥引起的功能障礙(一種稱為T細(xì)胞衰竭)的可能方法。
在當(dāng)前研究中，第一輪實(shí)驗(yàn)表明PTPN2通過降低祖T細(xì)胞變?yōu)闅訲細(xì)胞(也稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞)的頻率來削弱免疫力。在這些實(shí)驗(yàn)中，在病毒感染的情況下，刪除PTPN2可誘導(dǎo)產(chǎn)生更強(qiáng)大的T殺傷細(xì)胞。進(jìn)一步的分析表明，PTPN2通過干擾T殺傷細(xì)胞感知被稱為干擾素α的免疫信號化學(xué)物質(zhì)發(fā)送的求救信號的能力，從而減弱了病毒存在下的免疫反應(yīng)，這種信號通常是由病毒和癌細(xì)胞觸發(fā)的。該遇險信號有三件事：
第一，它警告鄰近的細(xì)胞正在蔓延。
第二，它激活抗原呈遞細(xì)胞，之所以這么稱呼，是因?yàn)樗鼈兊墓δ苁遣东@入侵的癌細(xì)胞碎片，并將其呈遞給T殺傷細(xì)胞進(jìn)行破壞。
第三，它有助于促進(jìn)祖T細(xì)胞向T殺傷細(xì)胞的分化。實(shí)驗(yàn)還揭示了PTPN2通過改變由于遇險信號而激活的下游信號分子來抑制T細(xì)胞對干擾素的反應(yīng)。
作為其免疫功能的一部分，干擾素α還促進(jìn)祖T細(xì)胞向T殺傷細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，因此研究人員想知道從免疫細(xì)胞中刪除PTPN2是否也可以增強(qiáng)對干擾素的反應(yīng)，從而刺激T殺傷細(xì)胞的成熟。實(shí)際上，實(shí)驗(yàn)表明刪除PTPN2會刺激更多的祖T細(xì)胞成為T殺傷細(xì)胞。但是消除PTPN2的作用遠(yuǎn)不止于此，它不僅提高了T細(xì)胞的成熟率，而且提高了其適應(yīng)性和抗癌能力。具體來說，這些細(xì)胞產(chǎn)生大量的顆粒酶B，一種釋放到靶細(xì)胞中的蛋白，迫使它們自我破壞。“缺乏PTPN2的小鼠T細(xì)胞在殺死腫瘤方面表現(xiàn)得更好。”LaFleur說。
在一組患有結(jié)腸癌的小鼠中刪除PTPN2，可使所有動物無腫瘤，這種方法與PD-1檢查點(diǎn)阻斷療法相結(jié)合，在一組患有侵略性的黑色素瘤的動物中也顯示出了希望。確實(shí)，PTPN2缺失與PD-1檢查點(diǎn)封鎖治療相結(jié)合可在四分之一患有這種黑色素瘤的動物中清除腫瘤細(xì)胞，并減慢了腫瘤的生長，相比之下，僅接受PD-1檢查點(diǎn)治療的小鼠未完全清除腫瘤細(xì)胞。
研究結(jié)果表明：這些發(fā)現(xiàn)共同確定了癌癥治療的有希望的新靶標(biāo)。
基于PTPN2的療法的設(shè)計(jì)可以通過兩種方式進(jìn)行。第一種方法涉及從患者中分離免疫細(xì)胞并通過刪除PTPN2，然后將其重新輸入體內(nèi)來優(yōu)化其抗腫瘤能力。第二種方法可能是開發(fā)選擇性阻斷PTPN2活性的化合物。科學(xué)家們說，后一種策略可以單獨(dú)使用，也可以與檢查站阻斷療法結(jié)合使用。
LaFleur說：“鑒定并優(yōu)先處理可同時提高免疫系統(tǒng)對腫瘤反應(yīng)能力，并使腫瘤更容易受到免疫攻擊的治療靶標(biāo)，可以得到更有效的治療。”