新型CAR-T細(xì)胞療法成功攻擊膠質(zhì)瘤，80%的小鼠腫瘤消失

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見的大腦惡性腫瘤，這種腦瘤侵略性極強(qiáng)，會(huì)迅速惡化，確診后留給患者的時(shí)間平均只有15個(gè)月左右，5年生存率低于10%，而常規(guī)的手術(shù)、放療和化療，目前對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療效果十分有限。

免疫療法以及細(xì)胞療法技術(shù)問世，讓科學(xué)家們有了更有力的抗擊惡性腫瘤的武器。例如嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞，這是一種經(jīng)過基因工程改造的免疫細(xì)胞，表面帶有特制的抗體，能夠識(shí)別癌細(xì)胞。已獲FDA批準(zhǔn)的兩款CAR-T細(xì)胞療法(諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta)，就是針對(duì)癌細(xì)胞表面抗原CD19進(jìn)行結(jié)合，用于治療血液腫瘤。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞表面，也有特殊的受體分子可以作為識(shí)別抗原。例如突變形式的表皮生長(zhǎng)因子受體EGFRvIII，這些“致癌受體”介導(dǎo)了異常的生長(zhǎng)因子信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞不受控制地瘋長(zhǎng)。從理論上說，可以讓CAR-T細(xì)胞去識(shí)別EGFRvIII，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)起攻擊。

來自美國麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員構(gòu)建出的一種新方法可能讓免疫療法再次變得對(duì)腦瘤有效，而且這也有助于利用它治療其他類型的實(shí)體瘤。相關(guān)研究結(jié)果于2019年7月22日在線發(fā)表在NatureBiotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“CAR-Tcells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectabletoxicity”。

(圖片來自CC0Public Domain)

這種稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(CAR-T)的免疫療法涉及收集患者體內(nèi)具有免疫攻擊性的T細(xì)胞，并對(duì)它們進(jìn)行基因修飾，使得它們能夠識(shí)別腫瘤表面上的特定靶標(biāo)(抗原)，然后將它們灌注回相同患者體內(nèi)。

目前已經(jīng)有兩種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品已被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病，這兩種癌癥分別代表著是淋巴系統(tǒng)癌癥和血液癌癥。

麻省總醫(yī)院細(xì)胞免疫治療主任、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)助理教授MarcelaV.Maus博士解釋道，常規(guī)抗癌藥很難治療諸如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤之類的實(shí)體瘤，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物分子都太大而無法穿過血腦屏障，而且免疫療法在這方面也存在問題。

Maus說道，“我們之前制造出治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的CAR-T細(xì)胞，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤面臨的挑戰(zhàn)之一就是并非所有的腫瘤細(xì)胞都能表達(dá)T細(xì)胞能夠靶向的靶標(biāo)。”

它們的靶標(biāo)是表皮生長(zhǎng)因子受體變體III(EGFRvIII)，這是一種突變的致癌蛋白，存在于許多但并非所有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的表面。

為了提高CAR-T細(xì)胞的療效，研究人員決定靶向第二種抗原--天然存在的EGFR。但是鑒于EGFR存在于體內(nèi)許多細(xì)胞中，因此靶向這種蛋白的藥物可引起嚴(yán)重的副作用。為了克服這種毒性問題，他們構(gòu)建出一種可被遞送到大腦底部的腦脊液中的CAR-T細(xì)胞。當(dāng)進(jìn)入大腦中時(shí)，這種CAR-T細(xì)胞隨后分泌第二種類型的免疫治療分子，稱為雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白(bi-specificT-cell engager,BiTE)。BiTE是將細(xì)胞殺傷性的T細(xì)胞引導(dǎo)至特定靶標(biāo)的抗體，這有點(diǎn)類似于所謂的“智能炸彈”上的自動(dòng)引導(dǎo)裝置。

研究團(tuán)隊(duì)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中檢驗(yàn)了這種新CAR-T細(xì)胞的治療潛力。

他們?cè)诿庖呷毕菪托∈蟮哪X中植入了人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，然后把分泌BiTE的CAR-T細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)，同時(shí)靶向表達(dá)EGFRvIII和EGFR的腫瘤細(xì)胞。經(jīng)過3周時(shí)間，80%的小鼠體內(nèi)已經(jīng)看不到腫瘤。

BiTE比抗體類藥物小，如果進(jìn)行靜脈注射的話，BiTE仍然太大而無法穿過血腦屏障，因此研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建出的分泌BiTE的CAR-T構(gòu)建體能夠通過靶向第二種抗原產(chǎn)生局部腫瘤效應(yīng)，這是一種克服這種腫瘤異質(zhì)性并且能夠一次性靶向兩種物質(zhì)的方法。但是，鑒于它是在血腦屏障的另一側(cè)少量產(chǎn)生的，它不會(huì)對(duì)其他器官造成毒性。而且當(dāng)在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中進(jìn)行測(cè)試時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些經(jīng)過基因改進(jìn)的分泌BiTE的CAR-T細(xì)胞消除了大約80%的腫瘤。

參考資料：

1.BryanD. Choi et al. CAR-Tcells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectabletoxicity. Nature Biotechnology, 2019,doi:10.1038/s41587-019-0192-1.

2.Immune therapy takes a'BiTE' out of braincancer

https://medicalxpress.com/news/2019-07-immune-therapy-brain-cancer.html