個性化癌癥疫苗治療高危黑色素瘤，降低50%的復發風險

近日，Elios Therapeutics公司公布了評估TLPLDC疫苗治療黑色素瘤IIb期臨床試驗的積極頂線數據。該公司是一家致力于開發創新型自體、顆粒遞送、樹突狀細胞癌癥疫苗的生物制藥公司。而TLPLDC(腫瘤溶解物、顆粒裝載、樹突狀細胞)疫苗是一種獨特的免疫療法，無論是在制造還是在遞送方式上。該疫苗是個體化的，這意味著它是由患者的腫瘤和血液制成的。

每一個患者的腫瘤都有一個獨特的抗原特征，而血液中的樹突狀細胞是體內最有效的抗原呈遞細胞。一旦注射了TLPLDC，它就會將患者的全部腫瘤抗原庫輸送到免疫系統，產生一種雙重的先天性和適應性免疫反應，激活T細胞，并觸發免疫系統識別、找出和摧毀任何含有源于其腫瘤的抗原和特定突變的細胞。

個體化癌癥疫苗的研制相當困難，有時在腫瘤活檢和給藥之間需要幾個月的時間。Elios公司已簡化了流程，從切除腫瘤到注射疫苗的時間大約為兩周。這使得個體化癌癥疫苗具有高度可行性，最終將便于社區和學術腫瘤學家在實踐中采用。

這是一項前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照研究，在III期(晚期)或IV期(轉移性)黑色素瘤已切除的患者中開展，評估了TLPLDC疫苗的療效和安全性。該研究中，144例患者隨機接受TLPLDC或安慰劑，以防止疾病復發。TLPLDC疫苗或安慰劑疫苗在完成標準護理(SoC)治療后的3個月內開始接種，分別在0、1、2、6、12、18個月接種。研究的主要終點是兩年無病生存(DFS)，次要終點包括36個月的DFS和總生存期(OS)，將在TLPLDC疫苗組和安慰劑組之間進行比較。鑒于高危黑色素瘤患者中的早期復發率高，以及疫苗激活免疫系統需要時間，對意向性治療(intent-to-treat，ITT)群體和治療(per treatment，PT)群體進行預先指定的主要療效分析。

結果顯示，該研究達到了主要終點，在PT患者群體中，治療第24個月，與安慰劑相比，TLPLDC疫苗將患者疾病復發風險顯著降低。在研究入組的全部144例患者(ITT)，包括那些從未或未完全接種疫苗的患者，安慰劑組的復發率為66%，而TLPLDC疫苗組的復發率為54%，意味著復發風險具有18%的臨床意義降低，盡管在統計學上不顯著，但降低了疾病復發的相對風險。然而，對已完成TLPLDC疫苗或安慰劑疫苗初級免疫(6個月)的所有患者開展的PT分析顯示，安慰劑組的復發率為56%，TLPLDC疫苗組復發率為29%，代表著疾病復發相對風險在統計學上顯著降低了50%。

獨立數據安全監測委員會(DSMB)對研究結果進行了評估，確定沒有安全性問題。此外，對所有患者的36個月隨訪數據的初步評估表明，TLPLDC疫苗的益處不僅持久，而且在24個月后仍然顯示出益處。因此，DSMB建議研究繼續按照協議推進，直至36個月DFS和OS里程碑終點，預計在2020年6月達到。

腫瘤學負責人、黑色素瘤項目共同負責人Mark B.Faries醫學博士表示：“作為一名治療醫師，大幅度降低癌癥復發的風險對于我和我的患者來說是一個很重要的任務。能夠用患者自己的腫瘤來制造一種定制的疫苗，使他們能夠免疫自己的癌癥，這是一種令人興奮的可能性。來自IIb期研究的數據顯示出很強的臨床受益，在完成疫苗初始免疫的患者中，復發風險降低了50%。此外，研究數據還證實了該疫苗的顯著安全性，增加了其作為高復發風險患者潛在新治療方案的吸引力。”

TLPLDC是一種自體治療性癌癥疫苗，由患者自身癌細胞制成，旨在刺激免疫系統識別腫瘤細胞并對抗患者特定(或獨特)癌癥：(1)這款免疫療法通過在具有病原體相關分子特征(PAMPs)的顆粒內呈遞腫瘤抗原;(2)攜帶腫瘤抗原的呈遞病原體觸發先天性和適應性雙重免疫反應;(3)分泌高水平IL-12和IL-15，產生高親和力CD8細胞毒性T細胞;(4)這一機制使反應克服IL-10抑制、在腫瘤處減少Treg、增加CD8 T細胞。

目前，TLPLDC疫苗正在美國主要的學術癌癥中心進行治療晚期黑色素瘤的IIb期臨床試驗，作為一種單一療法，以及聯合檢查點抑制劑標準護理進行研究。