華人科學家首次發現，細胞產生的乳酸竟會打壓免疫系統

最近，維克森林大學的 Hui-Kuan Lin教授領導的團隊證實，經葡萄糖代謝產生的乳酸，能直接靶向抑制1型干擾素的產生，降低機體抵御病毒的能力?？雌饋砣诵鬅o害的乳酸，竟然也能抑制免疫系統!

之前人們已經在埃博拉病毒和禽流感病毒感染者體內，觀察到了乳酸水平升高的現象;并且由于1型干擾素在癌癥免疫中發揮著重要作用，有理由相信乳酸可能也是病毒或腫瘤抑制人體免疫系統的重要工具。因此，這個研究的發現，可能對癌癥和病毒的治療產生重要影響。

Hui-Kuan Lin教授(圖片：維克森林大學)

大家都知道，提供能量的代謝系統和抵御敵人的免疫系統之間，存在著緊密的聯系。免疫系統會影響代謝系統。例如，很多人患病后，尤其是患感冒等感染性疾病后，都會感到很虛弱。一個重要的原因在于，我們的身體要調集大量代謝系統產生的能量，供給免疫系統。

而代謝系統也會反作用于免疫系統?？茖W家在腫瘤中就發現，腫瘤微環境中代謝環境的變化，會壓制免疫系統，促進腫瘤的生長。

代謝與免疫(圖片：frontiersin.org)

很多類型的細胞都能產生1型干擾素。當細胞表面或內部的受體(如RLRs等)受到刺激時，便能激活1型干擾素的產生，啟動免疫反應。而葡萄糖作為細胞能量的最主要來源，其代謝過程中產生的各種代謝產物，也會參與到1型干擾素的免疫反應中。

為了探索葡萄糖代謝對1型干擾素反應的影響，Lin教授團隊先是誘導293細胞系產生1型干擾素，然后對這些細胞進行了代謝組分析。

他們發現，在1型干擾素產生的過程中，葡萄糖的代謝被明顯下調。而這可能也暗示，葡萄糖代謝上調會抑制干擾素的產生。

那葡萄糖代謝到底會不會影響1型干擾素的產生呢?

他們做了一個有意思的實驗，給一組小鼠禁食，降低其血糖水平;然后給另一組小鼠喂高糖食物，提高其血糖。然后分別給兩組小鼠感染病毒，發現低血糖組的小鼠，1型干擾素水平更高，病毒數量更少;而高血糖組的小鼠，1型干擾素水平更低，病毒數量更多。

并且，他們還發現，抑制葡萄糖代謝通路，能顯著增強干擾素反應。這些都說明，葡萄糖代謝的增強，有可能抑制1型干擾素的產生，抑制免疫反應。

不過，葡萄糖代謝分兩種，一種是有氧代謝，也叫氧化磷酸化代謝;另一種是無氧代謝。到底是哪種代謝途徑抑制1型干擾素產生呢?

研究人員在293細胞系中發現，只有葡萄糖的無氧代謝才會抑制1型干擾素的產生。而且，伴隨著1型干擾素的產生被抑制，無氧代謝的產物——乳酸，水平也會升高。

他們推測，乳酸可能會影響干擾素的產生。于是先在細胞中，將合成乳酸的關鍵酶——乳酸脫氫酶抑制或突變掉，發現能提高1型干擾素的產生。在小鼠體內也發現，抑制或突變乳酸脫氫酶，可以促進1型干擾素的產生，清除感染小鼠體內的病毒。

隨后，他們在細胞和小鼠體內都證實，乳酸可以直接抑制1型干擾素的產生，降低小鼠免疫力，提升感染小鼠體內病毒的數量。

這些實驗都說明，乳酸可能直接抑制1型干擾素的產生!

后面，研究人員更進一步揭示了乳酸抑制1型干擾素產生的作用機制。原來，細胞內有一種叫MAVS的抗病毒蛋白，多個MAVS蛋白能組成寡聚體，并定位在線粒體外膜上形成信號小體，可以作為細胞內信號傳遞的“驛站”，激活1型干擾素和炎性因子的產生。而乳酸能直接與MAVS結合結合，阻止其形成寡聚體，并且阻止其定位到線粒體上，這樣激活1型干擾素表達的信號通路就被阻斷了，而1型干擾素也就無法產生了。

乳酸抑制干擾素產生的機制

之前，科學家曾在H7N9禽流感病毒和埃博拉病毒感染者體內，觀察到乳酸脫氫酶水平或乳酸水平升高的現象，并且這與感染者更差的預后有關。因此，這個研究的發現在人體中可能也成立。而且這還表明，靶向乳酸合成有關的乳酸脫氫酶，可以是治療病毒感染的潛力理想靶點。

此外，大多數癌細胞都非常依賴于被稱為“瓦博格效應”的有氧糖酵解途徑，這種糖酵解途徑也會產生大量的乳酸，在腫瘤微環境中積累，營造一種酸性環境。腫瘤的這種“酸性體質”已被發現會抑制免疫細胞，促進腫瘤生長。

而由于1型干擾素還能促進多種免疫細胞的免疫功能(如下圖所示)，在腫瘤免疫中發揮著重要作用。

1型干擾素的作用

這個研究的發現對于病毒感染和腫瘤的治療，都可能有重要意義。同時，這個研究揭示的免疫系統與能量代謝系統之間的關系，尤其是乳酸和MAVS蛋白的作用，可能開辟一條新的研究方向。