O藥的機理與副作用
關于Opdivo
基因異常的長期積累造成細胞發生癌變，初期癌細胞在免疫系統的監視中被攻擊并排除體外。隨著時間推移機體內開始產生腫瘤免疫抑制機制，癌細胞開始規避免疫系統的監視，在機體內增殖。
這種腫瘤免疫抑制機制，在腫瘤微環境中受到多種細胞和分子等構成的復雜網絡中被干預。在免疫抑制因子TGF-β的產生，骨髓由來的免疫抑制細胞-T細胞(Treg)等的免疫抑制性細胞的誘導下，免疫反應受到阻礙，它們通過PD-1等免疫檢查點抑制劑向T細胞傳導免疫抑制信號，T細胞活性被抑制。
PD-1是CD28家族的一個免疫抑制性輔助信號受體，可以在被激活的T細胞、B細胞等多種免疫細胞上發現它的存在。在腫瘤微環境中，被激活的T細胞上PD-1抗體與它的配體(癌細胞上的PD-L1/L2)結合后會削弱該T細胞受體的信號，T細胞隨即被抑制。目前的研究顯示，這個PD1通路是腫瘤免疫抑制機制中發生癌細胞免疫逃逸的主要路徑之一。
PD1的配體中包括免疫輔助信號B7家族的PD-L1和PD-L2。PD-L1也與CD80相結合傳達免疫抑制性信號。當細胞上同時存在2個配體PD-L1和PD-L2時，而他們與PD-1結合是競爭關系的。現在已經明確，PD-L2更容易與PD-1相結合。
最近，科學界一直在討論不同腫瘤的PD-L1及PD-L2表達情況與患者個體、預后的關聯情況。有報告顯示PD-L1的過表達與腫瘤直徑、淋巴結轉移、腫瘤級別、生存率以及預后相關。PD-L2的過表達在幾個特定的腫瘤中與生存率及預后相關。
抗PD-1抗體藥物Opdivo是與活性T細胞上的PD-1結合的抗體藥物。它與PD-1受體結合后，可以阻擋PD-L1或PD-L2與PD-1結合，妨礙抑制信號的傳遞，接觸T細胞的免疫抑制，從而促進機體恢復正常的免疫反應(正常的活性T細胞誘導癌細胞凋亡)。
Opdivo的適應癥
(日本 截止2018年12月)
?霍奇金淋巴瘤
?頭頸部腫瘤
?惡性胸膜間皮瘤
?默克爾細胞癌
?惡性黑色素瘤
?非小細胞肺癌
?胃癌
?腎細胞癌
副作用
<單獨使用的副作用>
國際共同第Ⅲ期臨床試驗使用者1,159名，752名(64.9%)出現副作用。
主要副作用包括
疲勞203例(17.5%)| 瘙癢癥132例(11.4%)| 惡心108例(9.3%)| 食欲減退101例(8.7%)| 發診101例(8.7%)| 腹瀉101例(8.7%)| 發熱72例(6.2%)| 甲狀腺功能低下65例(5.6%)
<聯合伊匹單抗使用的副作用>
日本國內第Ⅱ期及海外第Ⅲ期臨床試驗使用者343名，330名(96.2%)出現副作用。
主要副作用包括
腹瀉158例(46.1%)| 疲勞123例(35.9%)| 瘙癢癥122例(35.6%)| 發診109例(31.8%)| 惡心92例(26.8%)| 發熱72例(21.0%)| ALT(GPT)增加70例(20.4%)| 食欲減退68例(19.8%)| AST(GOT)增加62例(18.1%)| 甲狀腺功能低下58例(16.9%)| 高脂血癥57例(16.6%)| 嘔吐56例(16.3%)
重大副作用
1. 間質性肺病 3.6%、7.9%
2. 重癥肌無力 頻率不明
心肌炎 頻率不明
肌肉炎 01%、0.9%
橫紋肌溶解 頻率不明
3. 大腸炎 0.9%、12%
重度腹瀉 0.7%、9.0%
4. Ⅰ型糖尿病 0.3%
5. 免疫性血小板減少性紫癜 頻率不明
6. 肝功能障礙 0.7%、9.6%
肝炎 0.2%、4.1%
硬化性膽管炎 頻率不明
7. 甲狀腺功能障礙(甲減)5.6%、16.9%
甲狀腺功能障礙(亢進)1.2%、10.5%
硬化性膽管炎 頻率不明
8. 末梢神經障礙 1.4%、3.2%
多發神經障礙 0.1%、0.6%
自體免疫神經障礙、格林 - 巴利綜合征 0.3%
脫髓鞘 頻率不明
9. 腎臟損傷 0.4%、1.7%
腎小管間質性腎炎 0.2%、0.3%
10. 腎上腺損傷 0.4%、1.7%
11. 腦炎 0.3%
12. 中毒性表皮壞死溶解癥 頻率不明
皮膚黏膜眼綜合征 頻率不明
類天皰瘡 頻率不明
多形性紅斑 頻率不明
13. 深靜脈血栓 0.1%、0.6%
肺栓塞 0.1%、0.3%
14. 輸液反應 2.7%、4.1%
其他副作用
*發生以下癥狀時須立刻處置
單獨使用Opdivo
聯合使用Opdivo+Iplimumab
