淺談乳腺癌的不同類型及其治療策略《二》

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Luminal A 型的治療策略

Luminal A 型，激素受體陽(yáng)性，HER2陰性，Ki-67值較低，與其他類型相比預(yù)后最好。激素藥物更有效，化療效果較差。

根據(jù)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，pCR可能與激素受體陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后沒(méi)有很好的相關(guān)性。可能因?yàn)榕c其他類型相比，激素受體陽(yáng)性類型本身預(yù)后就好，所以沒(méi)發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。另外，腫瘤變小后可采取保乳手術(shù)，而對(duì)于激素受體陽(yáng)性來(lái)說(shuō)，手術(shù)后雖然癌細(xì)胞體積減小，但仍有可能殘留散在的癌細(xì)胞。而在這種情況下，手術(shù)切除范圍也不會(huì)有太大變化。從以往的數(shù)據(jù)來(lái)看，大約40%的激素受體陽(yáng)性乳腺癌能夠轉(zhuǎn)化為乳房部分切除。

*pCR：病理完全緩解(pathologic complete response)，是新輔助化療療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。

目前，Luminal A 型的藥物治療正在朝著去除化療的方向發(fā)展。該類型中有許多人其實(shí)不需要化療。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)醫(yī)生認(rèn)為需要進(jìn)行化療的患者進(jìn)行Oncotype DX 測(cè)試時(shí)，大約30%的患者測(cè)試結(jié)果顯示不需要化療。因此，對(duì)于Luminal A型，可以考慮先進(jìn)行手術(shù)，然后使用Oncotype DX測(cè)試來(lái)確定術(shù)后是否需要進(jìn)行化療。

關(guān)于內(nèi)分泌療法，手術(shù)前給藥尚未成為標(biāo)準(zhǔn)治療，通常是在術(shù)后化療完成后進(jìn)行。絕經(jīng)前患者使用抗雌激素藥物他莫昔芬5 ~10年。絕經(jīng)后患者使用芳香酶抑制劑。手術(shù)后，對(duì)于接受化療的絕經(jīng)前女性，合并使用抑制雌激素分泌(造成人工絕經(jīng))的LH-RH激動(dòng)劑5年。對(duì)于治療期間絕經(jīng)的女性，對(duì)比服用5年他莫昔芬，服用他莫昔芬2~3年后改用芳香酶抑制劑5年，效果更好(圖)。

圖 激素治療藥物的作用

激素受體陽(yáng)性乳腺癌在10年后仍然存在“晚期復(fù)發(fā)”的問(wèn)題。盡管尚不清楚哪些人會(huì)出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)，但在選擇藥物時(shí)有必要考慮此類風(fēng)險(xiǎn)和藥物副作用。

Luminal B 型的治療策略

Luminal B型分兩種：一種是激素受體陽(yáng)性，HER2陽(yáng)性;一種是激素受體陽(yáng)性，HER2陰性，Ki-67高值。HER2陰性的Luminal B型也并非都需要化療。有些單獨(dú)使用內(nèi)分泌療法有效，有些是內(nèi)分泌療法和化療均有效。

需要進(jìn)行化療時(shí)，無(wú)論術(shù)前還是術(shù)后效果都是一樣的。所以說(shuō)Luminal B型患者并不確定是否需要化療。如果淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多，或腫塊較大，只想部分切除，則需要化療，而且術(shù)前治療即可。如果無(wú)法選擇，可先考慮手術(shù)，再進(jìn)行Oncotype DX檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果確定治療計(jì)劃。雖然說(shuō)在這種類型中，術(shù)前藥物治療取得pCR與其預(yù)后無(wú)關(guān)，但眾所周知，即使沒(méi)有達(dá)到pCR，與其他亞型相比，預(yù)后也很好。

HER2陽(yáng)性型的治療策略

該類型通過(guò)將常規(guī)化療藥物(蒽環(huán)類和紫杉烷類)與曲妥珠單抗(HER2抑制劑)結(jié)合使用，治療反應(yīng)率顯著提高。術(shù)前藥物治療也有效。

在曲妥珠單抗尚未上市時(shí)，HER2陽(yáng)性乳腺癌發(fā)展迅速，預(yù)后不良。現(xiàn)在，反而HER2陽(yáng)性患者有望獲得較高的治療效果。我們知道，術(shù)前化療后約40-60%的病例可達(dá)到pCR，乳房部分切除術(shù)的轉(zhuǎn)化率很高。如果此類患者在術(shù)前化療后能夠獲得pCR，預(yù)后將會(huì)非常好。

曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)合使用。無(wú)論何種亞型，術(shù)前化療通常都是使用蒽環(huán)類藥物(表阿霉素、阿霉素等)或紫杉烷類藥物(紫杉醇或多西他賽)的多藥聯(lián)合治療。但要聯(lián)合使用曲妥珠單抗時(shí)，則使用紫杉烷類化療藥物。因?yàn)榍字閱慰购洼飙h(huán)類藥物均具有心臟毒性，一般不一起使用。紫杉醇每周輸注一次，持續(xù)12個(gè)周期;多西他賽每3周輸注一次，持續(xù)4個(gè)周期;曲妥珠單抗從首次治療開(kāi)始每3周輸注一次。有數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗給藥1年最有效。即使持續(xù)治療2年，治療效果也不會(huì)改變，但是副作用可能會(huì)變大，所以說(shuō)持續(xù)用藥1年最合適。

目前有兩種新的HER2靶向藥物正在使用中。一種是拉帕替尼。除了HER2之外，HER分子還包括HER1、HER3和HER4，HER2也會(huì)受到其他分子的影響，導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖。拉帕替尼是一種口服藥物，可抑制HER2和HER1的協(xié)同作用。另一種是帕妥珠單抗，它可以阻止HER2與HER3的 協(xié)同作用。迄今為止的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合組的pCR率明顯優(yōu)于單獨(dú)曲妥珠單抗，并且該組合有望具有顯著的追加效果。

根據(jù)ER性質(zhì)分別治療

HER2陽(yáng)性分兩種：ER陰性HER2陽(yáng)性型和ER陽(yáng)性HER2陽(yáng)性型(Luminal B型HER2陽(yáng)性)，治療根據(jù)ER是陽(yáng)性還是陰性而變化。

如果ER陰性，則采用化療和分子靶向藥物聯(lián)合治療。如果ER陽(yáng)性，除了化療和分子靶向藥物治療外，內(nèi)分泌治療也有效。

根據(jù)ER的表達(dá)情況，化療和分子靶向藥物治療的療效有所不同。ER陽(yáng)性時(shí)pCR率較低，但如果給予內(nèi)分泌治療，則預(yù)后較其他類型會(huì)有顯著改善。

三陰性乳腺癌的治療策略

由于兩個(gè)激素受體和HER2均為陰性，因此被稱為三陰性。三陰性乳腺癌占所有乳腺癌的10-15%。由于尚未明確受體特異性治療(內(nèi)分泌療法、分子靶向藥物)，化療是該類型的主要治療方法。

許多人認(rèn)為三陰性乳腺癌是最糟糕的乳腺癌類型，但有報(bào)道稱，化療治療三陰性乳腺癌比激素受體陽(yáng)性乳腺癌更有效。大約30%接受術(shù)前化療的患者能夠達(dá)到pCR。一旦達(dá)到pCR，預(yù)后更好。

但是，也有不到10%的患者在使用術(shù)前化療后腫瘤進(jìn)展變大，而這一部分患者往往對(duì)其他化療藥物也會(huì)表現(xiàn)出耐藥性，預(yù)后不良。現(xiàn)階段因?yàn)檫€無(wú)法在實(shí)施化療前判斷出是否會(huì)預(yù)后不良，所以一旦腫瘤稍有增大，就必須立即停止化療并進(jìn)行手術(shù)。雖然都叫做三陰性乳腺癌，但也包括預(yù)后良好的和預(yù)后不良的情況。最近，對(duì)三陰性乳腺癌的亞型研究取得了進(jìn)展，正在積極進(jìn)行研究以尋找針對(duì)每種亞型的有效治療方法。

三陰性乳腺癌的術(shù)前化療(新輔助化療)的標(biāo)準(zhǔn)治療是序貫給予蒽環(huán)類和紫杉烷類藥物。常用的方案包括FEC療法(氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺)、AC療法(阿霉素+環(huán)磷酰胺)和EC療法(表阿霉素+環(huán)磷酰胺)，隨后聯(lián)用紫杉烷藥物(紫杉醇或多西他賽)進(jìn)行多藥治療(表3)。

表3術(shù)前、術(shù)后主要化療方案

*阿霉素(A)也稱為多柔比星

FEC治療流程示例

以圣路加國(guó)際醫(yī)院為例

實(shí)際治療中，在三種抗癌藥物中加入止吐劑，按順序靜脈點(diǎn)滴。給藥時(shí)間大約需要2小時(shí)。

生理鹽水(保護(hù)血管)

止吐藥物(15-30分鐘)

表阿霉素(5-7分鐘)

環(huán)磷酰胺(約60分鐘)

氟尿嘧啶(約30分鐘)

生理鹽水(沖洗滴管內(nèi)的抗癌藥物)

每3周1次，重復(fù)4~6個(gè)周期。另外會(huì)開(kāi)具在家服用的止吐藥物和預(yù)防發(fā)熱的抗生素，須遵醫(yī)囑服用。

目前，許多新藥正在臨床試驗(yàn)中，包括鉑類藥物、抗VEGF人源化單克隆抗體(貝伐珠單抗)、PARP抑制劑等。對(duì)于三陰性患者，未來(lái)的挑戰(zhàn)是正確識(shí)別對(duì)目前治療方案無(wú)效的預(yù)后不良的病例，并制定新的治療策略