柳葉刀：乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的潮熱有新藥啦

乳腺癌的內(nèi)分泌治療距今已經(jīng)有100多年的歷史。它的主要機(jī)制是通過(guò)降低或抑制體內(nèi)雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的剌激作用。主要應(yīng)用于激素依賴性乳腺癌患者，即對(duì)雌激素、孕激素等刺激有反應(yīng)的乳腺癌。

雖然內(nèi)分泌治療副作用相對(duì)較小，可以長(zhǎng)時(shí)間維持治療，但是每種內(nèi)分泌治療方法還是會(huì)帶來(lái)一些不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的就是血管舒縮癥狀-潮熱。

典型的潮熱表現(xiàn)為開(kāi)始于顏面部的一陣暖熱發(fā)作，向下擴(kuò)散到頸部和軀體，緊接著伴隨著岀汗，持續(xù)30秒至5分鐘，一日可發(fā)作10余次。接受口服內(nèi)分泌治療的乳腺癌女性超過(guò)三分之二的人會(huì)出現(xiàn)潮熱，但目前尚無(wú)安全有效的治療方法。

發(fā)生潮熱的機(jī)制可能是下丘腦部位的雌激素剌激減少，使內(nèi)腓肽和去甲腎上腺素減少，從而導(dǎo)致下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的素亂。

Q-122 是一種新型非激素小分子化合物，可以通過(guò)刺激下丘腦中雌激素反應(yīng)性神經(jīng)元來(lái)抑制血管舒縮癥狀。研究者們?cè)?2022 年 11 月 12 日的《柳葉刀》雜志上發(fā)表了來(lái)自澳大利亞、新西蘭和美國(guó)等18 個(gè)中心進(jìn)行的 II 期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、概念驗(yàn)證研究的結(jié)果。

【試驗(yàn)方法】

這些患者為年齡在18~70歲之間，服用他莫昔芬或芳香化酶抑制劑至少30天，每周至少出現(xiàn)50次中度至重度血管運(yùn)動(dòng)癥狀(潮熱和盜汗)的女性乳腺癌患者。隨機(jī)(按BMI[≤30或>30]、使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、加巴噴丁或普瑞巴林分層)，口服治療28天。

血管舒縮癥狀的嚴(yán)重程度由VMS-SS評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1)輕度：發(fā)熱但無(wú)出汗。

2)中度：發(fā)熱，出汗，但不影響生活。

3)重度：發(fā)熱，出汗，影響生活。

主要終點(diǎn)是中度和重度VMS-SS(msVMS-SS)從基線到第28天的平均百分比變化。VMS-SS計(jì)算為(2×中度血管舒張癥狀的數(shù)量)+(3×重度血管舒張癥狀的數(shù)量)。

修改后的意向性治療人群，即服用了至少一劑研究藥物并在進(jìn)入研究后進(jìn)行了至少一次療效評(píng)估的患者為療效分析人群，所有服用了至少一劑研究藥物的患者為安全分析人群。

【試驗(yàn)結(jié)果】

Q-122 組 msVMS-SS 從基線到第 28 天的平均變化為 -39%(95% CI：-46~-31)。安慰劑組為-26%(95% CI：-33 ~-18)。Q-122 組顯著降低 (p=0.018)。

大多數(shù)治療中出現(xiàn)的不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，兩組之間相似。

Q-122組與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率為17%(11/65)，安慰劑組為14%(9/66)，僅在該組中觀察到2例。

【試驗(yàn)結(jié)論】

Q-122在改善接受口服內(nèi)分泌治療的乳腺癌女性的血管舒縮癥狀(如潮熱和出汗)方面有效且耐受性良好。“這些結(jié)果支持對(duì)Q-122 進(jìn)行更大規(guī)模，更長(zhǎng)時(shí)間的研究，并有可能擴(kuò)展到需要替代絕經(jīng)期激素療法的絕經(jīng)后婦女。