日本修訂食管癌診療指南:3個(gè)重點(diǎn)治療策略發(fā)生變化

9月，日本2022版《食管癌診療指南》發(fā)布，這是繼上一版以來時(shí)隔5年的首次修訂。

食管癌是一種惡性程度較高的消化道腫瘤，根據(jù)最新的世界衛(wèi)生組織(WHO)癌癥報(bào)告，2020年食管癌的全球發(fā)病率排名第七，是第六大腫瘤相關(guān)死亡原因。

與其他消化道腫瘤相比，食管癌可用于治療的藥物種類有限，一直以來，圍手術(shù)期的化療和放療被作為可切除病例的主要術(shù)前治療。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI) 的出現(xiàn)在過去三年中大大擴(kuò)展了治療策略的范圍。來自日本的臨床證據(jù)發(fā)揮了重要作用。本次修訂中發(fā)生較大變化的臨床問題(CQ)匯總?cè)缦隆?/p>

CQ8：對(duì)于cStage II或III的食管癌，以手術(shù)為主要治療時(shí)，更推薦術(shù)前化療，還是術(shù)前放化療?

→強(qiáng)烈推薦：使用DCF(多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶) 3藥聯(lián)合進(jìn)行術(shù)前治療。

作為可切除的局部晚期食管癌的術(shù)前治療，日本的標(biāo)準(zhǔn)治療為“順鉑+5-FU(CF療法)”，而在歐美國家，標(biāo)準(zhǔn)治療是放化療。由于日本和歐美等國家在手術(shù)方法和組織類型上有差異，因此無法照搬歐美國家的臨床試驗(yàn)結(jié)果。另一方面，在CF療法中加入多西他賽的DCF療法在頭頸部癌中顯示出可喜的效果。JCOG1109(NExT)試驗(yàn)已于今年早些時(shí)候報(bào)告了結(jié)果。

JCOG1109研究是一項(xiàng)3臂III期臨床試驗(yàn)，旨在比較兩藥化療(順鉑+5-氟尿嘧啶，CF化療)、三藥化療(多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶，DCF化療)和兩藥化療+放療(順鉑+5-氟尿嘧啶，CF+放療)作為新輔助治療手段的療效。

試驗(yàn)結(jié)果顯示：

【3年生存率】CF組：62.6%， DCF組：72.1%

DCF組高出近10個(gè)百分點(diǎn)，CF組與CF+放療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在DCF組中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移很少，但在CF+RT組中，因其他疾病死亡的人數(shù)較多，這可能與放療的后期效應(yīng)有關(guān)。

結(jié)論：作為局部晚期食管鱗癌的新輔助治療方案，DCF三藥化療相較于CF兩藥化療顯著改善了OS，且毒性可控。對(duì)于局部晚期食管鱗癌患者，新輔助治療方案對(duì)生存至關(guān)重要.

CQ9：對(duì)于cStage II或III食管癌，進(jìn)行新輔助治療+手術(shù)治療時(shí)，是否推薦術(shù)后輔助治療?

→ 1) 新輔助治療：術(shù)前放化療+手術(shù)

強(qiáng)烈推薦：根治性切除后即使沒有實(shí)現(xiàn)病理意義上的完全緩解，也建議術(shù)后納武利尤單抗輔助治療，且無需考慮腫瘤組織學(xué)類型或腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)情況。

→ 2)新輔助治療：術(shù)前化療+手術(shù)

目前尚不推薦納武利尤單抗輔助治療。

1) 基于2020年發(fā)表的CheckMate-577研究結(jié)果。這項(xiàng)研究調(diào)查了納武利尤單抗對(duì)術(shù)前化放療后切除的食管癌或胃食管交界處癌的影響。主要終點(diǎn)為無病生存期。結(jié)果顯示，納武利尤單抗組22.4 個(gè)月，安慰劑組11.0個(gè)月。證明了納武利尤單抗組的優(yōu)越性，且療效與組織學(xué)類型無關(guān)。

2)術(shù)前化療+術(shù)后給予納武利尤單抗的有用性暫無證據(jù)。考慮到日本的標(biāo)準(zhǔn)治療是術(shù)前DCF治療，這需要盡快建立證據(jù)。

CQ15：對(duì)于不可切除的晚期/復(fù)發(fā)性食管癌，推薦何種藥物治療作為一線治療?

→ 1)強(qiáng)烈推薦：帕博利珠單抗+順鉑+5-FU療法

→ 2)強(qiáng)烈推薦：納武利尤單抗+順鉑+5-FU療法或納武利尤單抗+伊匹木單抗雙抗療法

近年來，ICI(免疫檢查點(diǎn)抑制劑)在二線化療中的作用已得到證實(shí)，在一線治療中的有效性仍在研究中。

1) 基于KEYNOTE-590試驗(yàn)的結(jié)果。KEYNOTE-590是一項(xiàng)全球多中心，隨機(jī)、雙盲對(duì)照的III期臨床研究，共入組了749例未曾接受藥物治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，旨在評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶一線治療不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌療效和安全性。

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在鱗狀細(xì)胞癌和 CPS >10的患者人群中總生存期較低。帕博利珠單抗組的中位 (OS)為13.9 個(gè)月，而安慰劑組為8.8個(gè)月，證明了帕博利珠單抗聯(lián)合治療組的優(yōu)越性。

2) 基于CheckMate-648試驗(yàn)的結(jié)果，Checkmate-648是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、三臂、開放標(biāo)簽、III期研究，納入970 名患者按1:1:1的比例分配至“納武單抗+化療”、“納武單抗+伊匹木單抗”、單獨(dú)化療組。納武單抗+化療組的中位無進(jìn)展生存期 (PFS) 在TPS≥1人群中為6.9個(gè)月，單獨(dú)化療組為4.4個(gè)月，但在整體人群中未觀察到顯著差異。

研究者表示：與其他癌癥一樣，食管癌從以手術(shù)為中心的時(shí)代，進(jìn)入了放療、化療、ICI(免疫檢查點(diǎn)抑制劑)相結(jié)合的多學(xué)科、個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代。未來，重點(diǎn)將放在盡量減少機(jī)器人輔助手術(shù)的侵入性和減少并發(fā)癥，以改善長期預(yù)后。