ESMO2022 乳腺癌研究匯總

今年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)公布了眾多重要的研究結(jié)果，而這些結(jié)果將改變當(dāng)前腫瘤的治療格局，會(huì)對(duì)未來(lái)的治療方向產(chǎn)生重大影響。其中，關(guān)于晚期乳腺癌就有很多令人期待的研究成果。以下，由日本國(guó)立癌癥研究中心中央病院的醫(yī)生下井辰徳為我們做個(gè)乳腺癌最新研究的匯總及解析。

日本國(guó)立癌癥研究中心中央病院

腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師

下井 辰徳

① TROPiCS-02 研究：sacituzumab govitecan 顯著延長(zhǎng)OS

【sacituzumab govitecan】

中文通用名: 戈沙妥珠單抗 or賽妥珠單抗

這是一款新型抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，由靶向TROP-2的抗體與化療藥物伊利替康(Irinotecan)的活性代謝物SN-38連接構(gòu)成的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。它能夠通過(guò)與TROP-2蛋白相結(jié)合，將化療藥伊利替康的活性代謝物SN-38遞送到癌細(xì)胞內(nèi)部。

ASCENT 試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的 III 期臨床試驗(yàn)，針對(duì)既往接受過(guò)至少2種化療的轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性三陰性乳腺癌(TNBC)。該藥物因能夠提高無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)和總生存期(OS)，已被FDA批準(zhǔn)用于治療三陰性乳腺癌(TNBC)。

目前正在進(jìn)行的TROPiCS-02 研究 (ClinicalTrials.gov, ID: NCT03901339) 也是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的 III 期試驗(yàn)。該試驗(yàn)評(píng)估比較了 sacituzumab govitecan (SG組)和醫(yī)師選擇的治療(TPC組)對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的 HR +/HER2-晚期乳腺癌患者的療效。

根據(jù)2022 年 ASCO 年會(huì)上報(bào)告的結(jié)果：

★無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)

SG 組：5.5 個(gè)月

TPC 組：4.0 個(gè)月

⇒SG 組的中位 PFS 優(yōu)于 TPC 組(HR=0.66，95% CI: 0.53-0.83，p = 0.0003)

★6 個(gè)月 PFS 率

SG 組：46%

TPC 組：30%，

★12 個(gè)月 PFS率

SG 組：21%

TPC 組：7%，

⇒兩者都有利于 SG 組。

總生存期(OS)，在第一次中期分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯差異。SG組中性粒細(xì)胞減少的不良事件為51%，腹瀉為9%，但導(dǎo)致治療中止的嚴(yán)重不良事件SG組為6%，TPC組為4%，差異不大。

而此次ESMO 上公布的結(jié)果即為第二次中期分析結(jié)果。

★中位總生存期(OS)

SG 組：14.4 個(gè)月，

TPC 組：11.2 個(gè)月

⇒SG 組的 OS 明顯更好(HR= 0.79，95% CI: 0.65-0.96，p=0.020)。

★12 個(gè)月的 OS 率

SG 組：61%

TPC 組：47%

★反應(yīng)率

SG 組: 21%，

TPC 組:14%(p=0.035)

⇒SG 組明顯更好。

Sacituzumab govitecan 是少數(shù)幾種治療 HR +/HER2 -晚期乳腺癌的藥物之一，與其他抗癌藥物相比，除了 PFS 外，OS 也有所改善。因此，該藥將被定位為HR+/HER2-晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。此外，一些 HER2 低表達(dá)的 HR+/HER2-乳腺癌病例與 Trastuzumab deruxtecan(德喜曲妥珠單抗/DS-8201)的病例重疊(Destiny Breast 04 研究)。未來(lái)也會(huì)考慮這兩種藥物的定位。

②MONARCH-3 研究：abemaciclib表現(xiàn)良好

【Abemaciclib】

中文通用名：阿貝西利

阿貝西利是一種 CDK4/6 抑制劑，在 HR +/HER2-中表現(xiàn)出顯著改善，被批準(zhǔn)與非甾體芳香酶抑制劑(NSAI)聯(lián)合用作絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的一線內(nèi)分泌治療。該研究的次要終點(diǎn) OS 的第二次中期分析已經(jīng)發(fā)表。

★中位 OS(中位隨訪時(shí)間5.8 年)

在總體人群(ITT 人群)中，

阿貝西利+NSAI ：67.1 個(gè)月，

安慰劑+NSAI ： 54.5 個(gè)月

⇒未超過(guò)用于中期分析的預(yù)設(shè) p 值，也未測(cè)試統(tǒng)計(jì)顯著性(HR=0.754;95% CI：0.584~0.974;p=0.0301)

在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者亞組(n=263)中，

阿貝西利+NSAI ：65.1 個(gè)月，

安慰劑+NSAI ： 48.8 個(gè)月

⇒即使在被認(rèn)為預(yù)后不良的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組中，使用 abemaciclib 改善 OS 的總體趨勢(shì)也得以維持(HR=0.708;95% CI：0.508-0.985，p = 0.0392)。

雖然還不能說(shuō)OS有什么不同，但最終分析的結(jié)果是意料之中的。最終的 OS 分析結(jié)果定于明年公布，目前 CDK4/6 抑制劑的臨床使用沒有明確的差異。

然而，這些結(jié)果與PALOMA-2 試驗(yàn)的最終 OS 結(jié)果不同，該試驗(yàn)在 2022 年 ASCO 年會(huì)上公布，并沒有證明 OS 存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。亞組分析還顯示，阿貝西利的附加作用在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等預(yù)后不良的患者中顯著，保持了以往 PFS 和 MONARCH2 OS 結(jié)果的特點(diǎn)。包括佐劑中各種 CDK4/6 抑制劑的結(jié)果，palbociclib(帕博西尼)和 阿貝西利之間的差異，以前被認(rèn)為是等效的藥物，值得更多考慮。

③acelERA BC和 AMERA-3 試驗(yàn)：口服單藥SERD研究結(jié)果陰性，但仍值得期待

SERD：是能下調(diào)雌激素受體(ER)水平和活性的藥物。

氟維司群注射液是一種選擇性雌激素受體下調(diào)劑(SERD)，是現(xiàn)有 SERD 中唯一上市的藥物，需要肌肉注射。而目前正在研發(fā)的口服SERD有望克服AI治療過(guò)程中出現(xiàn)的與AI耐藥相關(guān)的ESR1基因突變。(AI治療，主要是指芳香化酶抑制劑類藥物,屬于內(nèi)分泌治療)

在一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照 III 期試驗(yàn)中， Elacestrant(艾拉司群)已被證明對(duì)比醫(yī)生選擇的內(nèi)分泌治療可改善 PFS 。目前，多家制藥公司正在開發(fā)口服SERD，此次會(huì)議上公布了兩項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的II期試驗(yàn)結(jié)果。

【acelERA BC 試驗(yàn)】

研究納入了既往接受過(guò)1~2線治療(必須包含內(nèi)分泌治療)的ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,將口服 SERD 藥物giredestrant 與醫(yī)師選擇的內(nèi)分泌單藥療法(TPC組)進(jìn)行了比較。結(jié)果，giredestrant 未能顯示出 PFS 的顯著改善。

★ INV 評(píng)估的中位 PFS(中位隨訪時(shí)間為7.89個(gè)月)，

giredestrant 組：5.6 個(gè)月

TPC 組：5.6 個(gè)月

風(fēng)險(xiǎn)比為 0.81(95% CI 0.60-1.10，p = 0.1757)

★6 個(gè)月 PFS 率

giredestrant 組：46.8%

TPC 組：39.6%

⇒giredestrant 組呈有利趨勢(shì)。

★ESR1突變陽(yáng)性患者的中位 PFS

giredestrant 組(51 例患者)：5.3 個(gè)月

TPC 組(29 例患者)：3.5個(gè)月

⇒giredestrant 組有利的，但差異不明顯(HR=0.60， 95% CI： 0.35-1.03，p = 0.0610)

【AMEERA-3試驗(yàn)】

AMEERA-3是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估amcenestrant單藥治療vs醫(yī)生選擇的單藥內(nèi)分泌治療(包括氟維司群、阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦以及他莫昔芬)在既往接受過(guò)激素治療的ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)是由獨(dú)立中心審查評(píng)估的PFS，研究的次要終點(diǎn)包括總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、臨床獲益率(CBR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)以及安全性和生活質(zhì)量評(píng)估。

結(jié)果，

★中位 PFS

amcenestrant 組：3.6 個(gè)月

TPC 組：3.7 個(gè)月

⇒沒有顯著差異(HR=1.051，95% CI：0.789-1.4，p=0.6437)，

★ESR1突變陽(yáng)性患者的中位 PFS

amcenestrant 組：3.7 個(gè)月

TPC 組：2.0 個(gè)月

⇒沒有顯著差異(HR=0.9，95% CI;0.565-1.435 , p = 0.6437)

下表總結(jié)了上述三種藥物的試驗(yàn)結(jié)果：

口服SERD的開發(fā)目前處于第一線，一些一線治療III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但這些結(jié)果給它們蒙上了一層陰影。口服SERD在ESR1突變病例中的療效一直被認(rèn)為是合理的。但是，未來(lái)，我們將等待目前正在進(jìn)行的 III 期對(duì)比試驗(yàn)的結(jié)果，看看它是否真的比現(xiàn)有的 AI 等內(nèi)分泌療法和氟維司群更有效。(AMEERA-5 試驗(yàn)已被宣布為陰性試驗(yàn)。)

④DATA 試驗(yàn)：部分患者可能會(huì)從延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療中獲益

DATA 試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov：NCT00301457)是在荷蘭進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。旨在研究在他莫昔芬輔助內(nèi)分泌治療 2-3 年后未復(fù)發(fā)的 HR+絕經(jīng)后乳腺癌患者，延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的最佳時(shí)間等。患者被隨機(jī)分配接受 3 年的阿那曲唑(833 名)或 6 年的阿那曲唑(827 名)。主要終點(diǎn)為調(diào)整的無(wú)病生存期(aDFS)，定義為隨機(jī)化3年后的DFS。次要研究終點(diǎn)為調(diào)整的總生存期(aOS)。

★10年調(diào)整的aDFS率

6年治療組：69.1%，

3年治療組：66.0%

⇒HR=0.86，95% CI 0.72-1.01，p = 0.073，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

★10 年調(diào)整的總生存期(aOS)

6 年治療組： 80.9%

3 年治療組：79.2%

⇒HR=0.93，95% CI：0.75-1.16，p = 0.53，未觀察到顯著差異。

進(jìn)一步亞組分析顯示： 10年調(diào)整的aDFS率

★ER +/ PR+

6 年治療組：70.8%

3 年治療組：64.4%

HR=0.77，95% CI：0.63-0.93，p=0.018

★淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ER +/ PR+

6 年治療組： 68.7%

3 年治療組：60.7%

HR=0.74，95% CI：0.59-0.93，p = 0.011

★腫瘤≥2 cm ，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ER+/PR+

6 年治療組： 70.7%

3 年治療組：66.4%

HR=0.64 , 95% CI .47-0.88, p = 0.005

中位隨訪 5 年時(shí)DFS 沒有顯著差異。此次最終報(bào)告也顯示 DFS 結(jié)果為陰性。這些亞組的 10 年 aOS 率沒有顯著改善。

★淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ER +/ PR+

6 年治療組：81.4%

3 年治療組：76.7%

HR=0.84,95% CI: 0.63-0.93,p=0.23

★腫瘤≥2 cm ，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ER+/PR+

6 年治療組：80.6%

3 年治療組：72.5%

HR=0.71,95% CI: 0.48-1.05,p=0.084

迄此，5 年內(nèi)分泌治療的療效研究包括 AERAS、MA17、NSABP-B33、NSABP-B42、DATA、GIM4等大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。根據(jù)日本乳腺癌學(xué)會(huì) 2022版診療指南的綜合分析表明，內(nèi)分泌治療 5 年后的 DFS 與 5 年后延長(zhǎng) AI 給藥相比有所改善，這一趨勢(shì)已得到認(rèn)可。然而，GIM4 研究是唯一顯示 OS 改善的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并且延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療在匯總分析中并不顯著。

此外，由于現(xiàn)在已知延長(zhǎng)AI會(huì)增加不良事件，如骨質(zhì)疏松癥的惡化和心血管事件的增加，所以應(yīng)根據(jù)估計(jì)的復(fù)發(fā)基線風(fēng)險(xiǎn)、芳香化酶抑制劑的耐受性和額外的不良事件等因素來(lái)綜合考慮延長(zhǎng)AI。

近年來(lái)，研究者們還設(shè)計(jì)了一些指數(shù)來(lái)評(píng)估芳香化酶抑制劑治療五年以上的療效。例如乳腺癌復(fù)發(fā)指數(shù)BCI。它是通過(guò)使用FFPE標(biāo)本，以RT-PCR 為基礎(chǔ)的多基因檢測(cè)方法;還有CTS5評(píng)分，它根據(jù)腫瘤直徑、等級(jí)、年齡和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量來(lái)計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于評(píng)估絕經(jīng)后病例在第五年開始的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很有幫助。這些指標(biāo)可能有助于篩選出最能延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療中獲益的人群。