免疫治療,顧名思義就是通過多種手段,調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng),利用人類的天賜免疫功能治療癌癥的方法,備受關(guān)注的免疫檢查點抑制劑療法(PD-1)和免疫細(xì)胞療法同屬于免疫治療的范疇。
三大標(biāo)準(zhǔn)療法(手術(shù)、化療、放射線治療)均通過外部力量或細(xì)胞毒性清除癌細(xì)胞,治療會產(chǎn)生不同的副作用。而免疫細(xì)胞治療是利用患者自身的免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞,不會攻擊正常細(xì)胞,幾乎無副作用。免疫細(xì)胞療法可以作為三大標(biāo)準(zhǔn)療法的輔助治療。最新的研究證明,免疫細(xì)胞治療可以提高三大標(biāo)準(zhǔn)療法的效果,提高患者的生存期,改善患者的生存質(zhì)量。 簡而言之,如左圖,免疫細(xì)胞治療是提高免疫抗癌能力的治療,免疫檢查點抑制劑是解除免疫抑制的治療。
免疫細(xì)胞療法通過提取患者自體的免疫細(xì)胞,經(jīng)過體外培養(yǎng)使免疫細(xì)胞更有活力和殺傷力,并且大量增殖后再重新注入患者體內(nèi),讓強大的免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞斗爭, 從而達(dá)到抗腫瘤的治療目的。日本的免疫細(xì)胞起步早,被批準(zhǔn)且已用于臨床治療的方法包括:樹突細(xì)胞疫苗療法、αβT細(xì)胞療法、γδT細(xì)胞療法、NK細(xì)胞療法等,治療時結(jié)合患者個體情況,運用多種細(xì)胞治療。
樹突細(xì)胞是已知體內(nèi)功能最強、唯一能活化靜息T細(xì)胞的專職抗原提呈細(xì)胞,相當(dāng)于免疫系統(tǒng)的司令部,它能夠識別癌細(xì)胞,并將癌細(xì)胞的抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞,催生CTL細(xì)胞,使數(shù)量龐大的淋巴細(xì)胞能夠識別和攻擊癌細(xì)胞。因此,通過大量體外活化培養(yǎng)負(fù)載腫瘤抗原的樹突細(xì)胞,當(dāng)細(xì)胞數(shù)量達(dá)到一定數(shù)量后回輸給病人,可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生強烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。 樹突細(xì)胞由2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主——拉爾夫?斯坦曼博士發(fā)現(xiàn)并運用于癌癥治療。樹突細(xì)胞疫苗療法是目前生物治療界公認(rèn)療效較好的治療手段;而在臨床上,根據(jù)每位患者的個體情況,使用一種或多種混合細(xì)胞進(jìn)行治療。
γ?δT細(xì)胞是細(xì)胞毒性T細(xì)胞的另一個類型,是攻擊癌細(xì)胞的另一股主要力量,成熟的細(xì)胞毒性T細(xì)胞受抗原刺激后,分化為效應(yīng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和記憶細(xì)胞毒性T細(xì)胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細(xì)胞,如移植細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及受微生物感染的細(xì)胞等。T細(xì)胞的殺傷力較強,可反復(fù)殺傷靶細(xì)胞。γ?δT細(xì)胞用于以肺癌和多發(fā)性骨髓瘤、骨轉(zhuǎn)移癌癥。日本大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行了臨床研究,成果作為論文已經(jīng)發(fā)表在國際期刊,是一種值得期待的治療方法。
NK細(xì)胞就是我們熟知的自然殺傷細(xì)胞,在身體里巡邏,是最早發(fā)現(xiàn)和攻擊癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的免疫細(xì)胞。占血液中淋巴細(xì)胞的10~20%,是殺傷能力極強的免疫細(xì)胞,NK細(xì)胞療法,是把患者自身的NK細(xì)胞取出體外,在高度安全的環(huán)境下增加數(shù)量、增加活性,再回輸?shù)襟w內(nèi)。
a?βT細(xì)胞是細(xì)胞毒性T細(xì)胞的一種,成熟的細(xì)胞毒性T細(xì)胞受抗原刺激后,分化為效應(yīng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞和記憶細(xì)胞毒性T細(xì)胞。前者能特異性殺傷可被識別抗原的靶細(xì)胞,如移植細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及受微生物感染的細(xì)胞等。T細(xì)胞的殺傷力較強,可反復(fù)殺傷靶細(xì)胞。a?βT細(xì)胞活化后,是對癌細(xì)胞攻擊力最強的一種免疫細(xì)胞,廣泛適用于各種早期癌癥。
頭頸部腫瘤 | 肺癌(小細(xì)胞除外) | 食道癌 | 胃癌 |
肝癌 | 胰腺癌 | 結(jié)直腸癌 | 乳腺癌 |
腎癌 | 前列腺癌 | 膀胱癌 | 尿路上皮癌 |
卵巢癌 | 宮頸癌 | 子宮癌 | 肉瘤 |
淋巴瘤(T細(xì)胞型除外) | 睪丸癌 | 甲狀腺癌 | 皮膚癌 |
即使是早期癌癥,浸潤性腫瘤的復(fù)發(fā)率較高,為了能根治癌癥,細(xì)胞治療是親和力最高的治療手段。
免疫治療效果呈現(xiàn)較慢,癌細(xì)胞增殖快速期推薦化療,增殖慢速期可用細(xì)胞治療以及低劑量化療,以期待更好的治療效果。
放療期間以及放療后的數(shù)月中,被放射線切割的癌細(xì)胞潰散,向膜外釋放出更多的抗原物質(zhì),這是特異性免疫細(xì)胞捕獲癌抗原的最佳時期。
建議患者優(yōu)先使用化療等標(biāo)準(zhǔn)治療,將免疫細(xì)胞治療作為輔助治療。但是當(dāng)患者化療不耐受,又無其他治療手段時,可嘗試免疫細(xì)胞治療。
口服化療、靶向藥物期間,與細(xì)胞治療結(jié)合,有可能延長藥物使用時間,提高藥物治療效果,為遏制腫瘤提供時間機會,可期待整體病程的更佳治療效果。
在使用PD1、CTLA-4等免疫點抑制劑前,接受細(xì)胞治療提高自身免疫細(xì)胞的活性和抗癌能力,再用抗PD1抗體等解除免疫抑制,其治療效果可能比直接使用抗PD1抗體藥物更佳。
免疫細(xì)胞治療就是多種免疫細(xì)胞在復(fù)雜的機制下互相協(xié)作,攻擊“外敵”。但具體使用哪種細(xì)胞進(jìn)行治療,每位患者都有個體差異,與自身癌細(xì)胞的性質(zhì)、整體免疫狀態(tài)都相關(guān)。
比如同樣是肺癌,有鱗癌、腺癌等區(qū)別,性質(zhì)都不一樣,個體的免疫狀態(tài)也不同,所以不能用同一種方案治療不同的肺癌。在日本接受免疫細(xì)胞治療前,醫(yī)療機構(gòu)都會事先對患者的免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞進(jìn)行檢查分析,在科學(xué)的基礎(chǔ)上結(jié)合患者的病態(tài)病程,制定個體化診療方針。
對患者的癌組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)診斷、流式細(xì)胞定量檢測分析可全面演算患者體內(nèi)各種免疫細(xì)胞的數(shù)量和百分比,然后用數(shù)據(jù)對免疫功能進(jìn)行分析診斷,個體化選擇αβ T細(xì)胞療法、樹突細(xì)胞疫苗療法、NK細(xì)胞療法、 γδT細(xì)胞療法等組合。
患者提供病歷、檢驗報告、影像資料等醫(yī)療信息,并填寫《日本就醫(yī)服務(wù)咨詢表》,就醫(yī)網(wǎng)通過面診、電話、微信等方式,初步評估患者赴日治療的可能性。
就醫(yī)網(wǎng)整理、翻譯患者的醫(yī)療信息,通過遠(yuǎn)程視頻或書面形式讓日本專家醫(yī)生評估患者的治療可能性,并書面回復(fù)患者日本的評估意見。
日本治療機構(gòu)同意接診后,就醫(yī)網(wǎng)正式預(yù)約初診時間,患者辦理簽證后赴日。初診時醫(yī)生會再次確認(rèn)患者病情,并對治療內(nèi)容進(jìn)行說明;同時進(jìn)行免疫功能檢查、HLA檢查、免疫組織化學(xué)染色檢查以及第一次治療的採血。
根據(jù)檢查結(jié)果選擇一種或多種細(xì)胞進(jìn)行治療,採血后需花費2周時間培養(yǎng)免疫細(xì)胞?;颊呙扛?周赴日一次,治療前先採血,之后通過輸液或注射的方式回注培養(yǎng)好的免疫細(xì)胞。
一療程治療結(jié)束后,通過對免疫功能檢查、影像數(shù)據(jù)、腫瘤標(biāo)志物、QOL等的結(jié)果進(jìn)行分析,對治療效果進(jìn)行綜合性評估,也有可能會實施第2療程的治療。
從1999年4月到2009年3月,日本開展免疫細(xì)胞最早的某醫(yī)療機構(gòu)對接受過6次以上治療的可統(tǒng)計案例數(shù)5,460例(目前該醫(yī)療機構(gòu)已經(jīng)治療超過20,000例癌癥患者)。 經(jīng)過6次治療后,完全奏效(17人)、部分奏效(143人)、長期穩(wěn)定(145人),共計305人,治療有效率為25.5%,控制率為54%(如下圖所示)。約有一半以上的患者通過免疫治療,達(dá)到了腫瘤病灶縮小或在一段時間內(nèi)抑制腫瘤進(jìn)展的效果。
患者女,48歲,無其他慢性病史,無過敏史
2009年,感到上腹部有隱痛感,未做任何檢查和治療。2016年7月,上腹部疼痛感增強,膠囊胃鏡檢查未見異常;10月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)院經(jīng)檢查確診為胃癌并伴隨卵巢轉(zhuǎn)移;11月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受切除手術(shù)、腹腔熱灌注化療。術(shù)后進(jìn)行4次化療(SOX方案:奧沙利鉑+S-1),之后一直口服替吉奧治療至2017年11月(停藥)。
2017年4月經(jīng)評估后赴日接受免疫細(xì)胞治療,接受樹突細(xì)胞疫苗療法+活化NK細(xì)胞治療,并輔以高濃度維生素C療法。2017年8月一療程結(jié)束,繼續(xù)接受5次免疫佐劑治療,期間病情穩(wěn)定無進(jìn)展。2018年2月-5月接受第2療程免疫細(xì)胞治療(樹突細(xì)胞),輔以高濃度維生素C療法。
2018年6月腫瘤標(biāo)志物檢查指標(biāo)恢復(fù)正常,胃鏡檢查顯示腫瘤消失。
陳女士,49歲,2005年11月右乳房發(fā)現(xiàn)腫塊,經(jīng)醫(yī)院檢查確診為乳腺癌,隨后進(jìn)行切除手術(shù),術(shù)后同時進(jìn)行放療和化療。2014年9月,出現(xiàn)咳嗽、胸悶等癥狀,經(jīng)PET-CT檢查,發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至右肺和腰椎多處,遂再次進(jìn)行化療。2015年持續(xù)復(fù)診和治療,但經(jīng)檢查顯示已多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、甲狀腺轉(zhuǎn)移及右測卵巢轉(zhuǎn)移。12月通過本機構(gòu)向日本癌研有明醫(yī)院咨詢第二診療意見,尋求日本專家醫(yī)生的治療意見。
2016年1月轉(zhuǎn)診至日本,在國內(nèi)接受現(xiàn)有治療(荷爾蒙治療)的同時在日本接受免疫細(xì)胞治療。2016年5月免疫治療一療程后(4個月共6次),通過PET-CT對比免疫治療前后病情狀況,未見其他明顯轉(zhuǎn)移,已轉(zhuǎn)移部位未見擴(kuò)散、部分轉(zhuǎn)移部位腫瘤縮小甚至消失。2016年7月開始了免疫治療第二療程的治療,病情穩(wěn)定,至今已開設(shè)第三療程。
【2016年1月 PET檢查】
①多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(右肺門、右上縱隔、右鎖骨下、胸骨右側(cè))
②多發(fā)骨轉(zhuǎn)移懷疑
③右卵巢轉(zhuǎn)移懷疑
④甲狀腺右葉良性腫瘤懷疑
【2016年5月
PET檢查】
①右肺門無變化、右上縱隔腫瘤消失、右鎖骨下腫瘤消失、胸骨右側(cè)腫瘤縮小
②懷疑多發(fā)骨轉(zhuǎn)移不可認(rèn)定FDG聚積(無聚積、消失)
③右卵巢不可認(rèn)定FDG聚積(無聚積、消失)
④甲狀腺右葉良性腫瘤懷疑
腫瘤縮小
⑤右肺上葉積水減少
【2018年8月
PET檢查】
①右乳癌綜合治療后,右胸壁病灶、C3、L2、左髂骨轉(zhuǎn)移灶均較前好轉(zhuǎn);新見T12棘突、腰椎、骨盆M
②甲狀腺右葉結(jié)節(jié)、兩肺慢性炎癥、膽囊結(jié)石、L1成骨性改變同前;脂肪肝較前好轉(zhuǎn);鼻咽部炎癥
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