黃疸的病因和發(fā)病機制

黃疸是腫瘤惡液質(zhì)患者常見的臨床癥狀之一,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。黃疸是由于血清中膽紅素升高致使皮膚、黏膜以及一些內(nèi)臟器官和體液等黃染的臨床癥狀。正常血清總膽紅素為1.7-17.1umol/L(0.1-1 mg/dl)o膽紅素在17.1?34.2)umol/L(l?2mg/dl),臨床不易察覺，稱為隱性黃疸,超過34.2umol/L(2mg/dl)時即出現(xiàn)臨床可見黃疸。惡液質(zhì)患者發(fā)生黃疸的原因較復(fù)雜，包括腫瘤本身及治療所致溶血、肝細(xì)胞受損所致膽紅素代謝障礙以及腫瘤引起膽管阻塞等。

病因和發(fā)病機制

(一)膽紅素的正常代謝

黃疸的病因較多,深入了解膽紅素代謝過程， 對黃疸的發(fā)病機制及其臨床診治具有重要意義。 膽紅素是血紅素的終末產(chǎn)物，主要(80%~85%)來源于血紅蛋白的分解。血液循環(huán)中衰老的紅細(xì)胞經(jīng)單核-巨噬細(xì)胞破壞，降解為血紅蛋白，血紅蛋白在組織蛋白酶的作用下形成血紅素和珠蛋白，血紅素在催化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槟懢G素,后者再經(jīng)還原酶還原為膽紅素。另外，膽紅素少量來源于無效造血和含血紅素的非血紅蛋白物質(zhì)。這包括骨髓幼稚紅細(xì)胞的血紅蛋白和肝內(nèi)含有亞鐵血紅素的蛋白質(zhì)(如過氧化氫酶、過氧化物酶及細(xì)胞色素氧 化酶與肌紅蛋白等)，這些膽紅素稱為旁路膽紅素(bypass bilirubin)。

上述形成的膽紅素稱為游離膽紅素或非結(jié)合膽紅素(unconjugated bilirubin,UCB),與血清蛋白結(jié)合而輸送,不溶于水,不能從腎小球濾出，故尿液中不出現(xiàn)非結(jié)合膽紅素。非結(jié)合膽紅素通過血液循環(huán)運輸至肝后,在肝細(xì)胞內(nèi)和Y、Z兩種載體蛋白結(jié)合，并被運輸至肝細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體部分，經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的催化作用與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin,CB)。結(jié)合膽紅素為水溶性，可通過腎小球濾過從尿中排出。

結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞經(jīng)膽管排入腸道后，在回腸末端及結(jié)腸經(jīng)細(xì)菌酶的分解與還原作用，形成尿膽原。尿膽原大部分從糞便排出，稱為糞膽原,小部分(約5%~10%)經(jīng)腸道吸收，通過門靜脈血回到肝內(nèi)。重吸收的尿膽原大部分轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素，再隨膽汁排泄到腸腔。形成所謂“膽紅素的腸肝循環(huán)”。小部分進(jìn)入體循環(huán)后從尿中排出。

(二)黃疸的分類及發(fā)病機制

溶血性黃疸惡液質(zhì)患者發(fā)生溶血性貧血多與原發(fā)病相關(guān)，如淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、其他惡性腫瘤所致免疫性溶血性貧血，癌腫所致創(chuàng)傷和微血管病性溶血性貧血。惡性腫瘤導(dǎo)致溶血的機制可能與單核-巨噬細(xì)胞功能過度活躍、抗自身紅細(xì)胞抗體和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生某種溶血性物質(zhì)有關(guān)。另外，腫瘤患者可能因治療中應(yīng)用化療或其他治療藥物引起溶血等毒副作用而產(chǎn)生黃疸。發(fā)生溶血后，由于大量紅細(xì)胞的破壞,形成大量的非結(jié)合膽紅素,超過肝細(xì)胞的攝取、結(jié)合與排泌能力。另一方面，由于溶血造成的貧血、缺氧和紅細(xì)胞破壞產(chǎn)物的毒性作用，削弱了肝細(xì)胞對膽紅素的代謝功能，使非結(jié)合膽紅素在血中潴留，超過 正常水平而出現(xiàn)黃疸。

肝細(xì)胞性黃疸使肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害的各種惡性腫瘤均可導(dǎo)致黃疸發(fā)生，如彌漫性肝癌、肝臟轉(zhuǎn)移癌等，同時一些抗腫瘤治療手段也可引發(fā)黃疸，如化療、肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、經(jīng)皮無水乙醇注射、外放射治療等。肝細(xì)胞受損時,肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)運、結(jié)合及排泄均受到影響。但結(jié)合型膽紅素的排泄是膽紅素代謝過程中的限速步驟，同時由于肝實質(zhì)性疾病時,排泄過程常常較結(jié)合過程受到更大程度 的干擾，因此血液中膽紅素濃度增高主要以結(jié)合型膽紅素為主,而未結(jié)合型膽紅素亦有相應(yīng)的增高。

膽汁淤積性黃疸腫瘤引起膽汁淤積性黃疸主要見于：①腫瘤結(jié)節(jié)或淋巴結(jié)腫大壓迫各級膽管;②肝 內(nèi)腫瘤侵入膽管,導(dǎo)致膽管不完全或完全阻塞，并可部分壞死脫落,移動至肝外膽管,突然阻塞膽道; ③膽管內(nèi)癌栓形成，包括壞死腫瘤脫落，在膽管內(nèi)生長，肝內(nèi)原發(fā)腫瘤破入膽管，或腫瘤岀血，含有癌 細(xì)胞的血凝塊形成栓子，阻塞膽管。

常見的惡性腫瘤包括胰腺癌、膽管癌、肝門部腫瘤、轉(zhuǎn)移性肝癌及腸道腫瘤，同時有個案報道見于惡性血液病，包括肝外膽管或進(jìn)展期的非霍奇金淋巴瘤胰腺受累、急性髓系白血病可因膽管中發(fā)生綠色瘤或白血病細(xì)胞浸潤肝竇，急性成淋巴細(xì)胞白血病發(fā)生阻塞性黃疸極為罕見。

上述原因引起膽道阻塞，膽汁不能充分排泄入十二指腸。阻塞上方的壓力逐漸升高，導(dǎo)致膽管擴張，達(dá)到一定程度后，連接毛細(xì)膽管和膽管的Hering壺腹破裂,膽汁進(jìn)入淋巴，繼而進(jìn)入血液循環(huán)，而致黃疸。膽汁淤積性黃疸以結(jié)合型膽紅素增高為主。