日本專家談“數理糖尿病”之①：什么叫“數理糖尿病”？

明舞中央病院院長

特定醫療法人明仁會 數理糖尿病學研究室室長 田原保宏

糖尿病內科主任醫師

東京大學工學博士、大阪大學醫學博士、日本內科學會認定醫、日本糖尿病學會専門醫

歡迎來到"數理糖尿病"的世界!

這里是使用數學方法研究糖尿病的實驗室

我們正在做有關糖尿病的最精確的數學研究

在醫學研究中，通常專注于使用統計方法分析診斷和治療的有效性。但我們不進行統計分析，我們是從數學上對生理狀況進行分析。我一直在做研究，獲得了各種有趣的結果，并且已經在學術會議上提出了對臨床有用的結果。但是，從研究者的角度來看，我認為數學研究方法本身比研究中獲得的單個結果更有趣和新穎。由于我們進行的研究方法是基于數學分析的，因此對于沒有接受過理工科專業教育的人來說，都很難正確理解。另一方面，關于醫學意義，如果不是糖尿病專家，也可能難以理解這些觀點。我們的研究越新穎，在臨床學會中發表的內容就越難以讓很多人理解。但是，為了讓更多的人知道還存在一種與普通醫學研究完全不同，更加有趣的研究，我們啟動了“數理糖尿病”研究室。希望會有人感興趣。

什么是“數理糖尿病”?

“數理糖尿病”是我創建的一種使用數學方法研究糖尿病的領域。從1990年開始對HbA1c進行臨床研究。當時，HbA1c的臨床實用性已經基本確立，但其生理學作用尚不十分明確。我們通過對HbA1c的產生和代謝機制進行建模和數學分析，闡明了HbA1c與過去血糖之間的關系。以此成功為契機，我又用數學方法繼續研究了與HbA1c相關的各種問題，并逐漸形成了“數理糖尿病”。

【HbA1c】：指的是糖化血紅蛋白。

糖化血紅蛋白(GHb)：是紅細胞中的血紅蛋白與血清中的糖類相結合的產物。是衡量血糖控制的金標準，也是診斷和管理糖尿病的重要手段。在糖尿病治療中，糖化血紅蛋白水平對評價血糖總體控制、發現治療中存在的問題以及指導治療方案均有重要的臨床意義。由HbA1a、HbA1b、HbA1c組成,其中HbA1c約占70%,且結構穩定,因此被用作糖尿病控制的監測指標。

這些研究成果對于臨床的有效性已經在《日本糖尿病學會》上進行了發表。其中最大的成果是，用一種稱為“數學糖尿病”的新思維方式研究了與糖尿病有關的各種問題。然而，許多研究內容需要高等數學知識，這在臨床學術中很難被理解。

從2020年1月起，我們開始在“日經醫學在線”(Internet雜志)上發表一系列有關“數理糖尿病”的文章。我想通過最基本的知識來告訴大家有關內容并理解它們，而非使用復雜的數學公式。另外，我不僅要傳達這項研究中獲得的臨床有用的結果，而且還要傳達這項研究本身的樂趣。

從一名理工科研究人員到醫生的轉變

首先，我先講述一下創建“數理糖尿病”的經過。我于1967年畢業于東京大學工程學系應用物理學。這是一個旨在培養研究人員的系，1964年才開設。沒有特殊的專業，只是學習物理，數學等今后研究所需的學科。

畢業后，我進入研究生學院，專攻實驗物理學。從復制以往的實驗中開始進行研究。但是，在匯集大量數據后，出現了一個用傳統理論無法解釋的未知的現象，而我們需要把它搞清楚。結果，我們成功的構建了一個新模型，并進行了數學分析，并寫出了論文。就是在這個時候，我第一次學習了建模和數學分析。

研究生畢業后，我在富士通的中央研究所就職。那個時候，中央研究所蓬勃發展，各家公司競相設立中央研究所并招募研究人員。而富士通公司找到了我。建模和數學分析對我在富士通的那段研究非常有幫助。

在富士通的研究持續了5年，家人勸我嘗試去大阪大學進修醫師。雖然醫學對我來說是個陌生的世界，但它引起了我的興趣，我便開始了大阪大學醫學院的三年學習生活。這是我第二次開始學習生活，但是這次不同，學習內容非常有趣，讓我體會到了醫學的魅力。

醫學院畢業后，我加入了糖尿病研究室進修了一年。在這里我接受了糖尿病專業醫生的培訓，

進行了胰高血糖素的研究，并取得了醫學博士的學位。之后轉到了現在的明舞中央病院，做了一名糖尿病內科的醫生，開始研究HbA1c和糖化白蛋白之間的關系。當初在工程學院學習的理科知識對現在的臨床和研究都有很大的幫助。雖然一邊做醫生一邊做研究很辛苦，但是臨床的疲勞可以被研究治愈。研究對我來說，不可或缺。

【胰高血糖素】(glucagon)：亦稱胰增血糖素或抗胰島素或胰島素B。它是伴隨胰島素由脊椎動物胰臟的胰島α細胞分泌的一種激素。與胰島素相對抗，起著增加血糖的作用。

【糖化白蛋白】(Glycated Albumin，GA)： 可以反映糖化血清蛋白的總體水平。反映過去2-3周平均血糖水平的一項指標。比血糖檢測“金標準”糖化血紅蛋白的反映周期要短一些。因此，GA在治療效果的確認以及臨床用藥量的調整方面比A1c具有優勢。

HbA1c的“數理糖尿病”研究

1990年前后，我開始研究HbA1c和糖化白蛋白。這兩項都是必不可少的糖尿病臨床檢查。但是目前仍存在許多未解決的問題。首先，最基本的問題就是：“HbA1c反映的是什么時期的血糖水平?”

當時絕大多數文獻都指出：“HbA1c反映一個月前的血糖”。理由是觀察到“通過檢測HbA1c與之前血糖之間的關聯性時，發現它與一個月前的血糖相關性最佳”。但是，一個月前的血糖意味著什么?是一個月前某一天的血糖?還是一個月前幾天里的血糖?對于這樣的問題，如果沒有適當的答案，就會說“ HbA1c代表一個月前的血糖。”

紅細胞中血紅蛋白在生成時并沒有被糖化。當它流經血液時，與血液中的葡萄糖結合后，生成了糖化血紅蛋白。每天產生的糖化血紅蛋白逐漸積聚在紅細胞中，當紅細胞的壽命在120天后到期時，它會與紅細胞一起被血液清除。這就是糖化血紅蛋白生成和代謝的過程。因此，HbA1c應該反映的是過去120天內的平均血糖水平。

從這個角度出發，我們對HbA1c的描述持懷疑態度，開始全面研究HbA1c和血糖的關系。隨著研究的深入，我們建立了血液中糖化血紅蛋白的生成代謝的數學模型，并通過分析，我們已經可以清楚地解釋HbA1c和過去血糖的關系，以及HbA1c的變化等。這就是“數理糖尿病”的開始。

那么，問題來了!到底什么是“數理糖尿病”?

如上所述，“數理糖尿病”，是使用數學方法研究糖尿病的領域。為了區分于臨床研究，我們比較一下臨床醫學的普通研究方法：

常規的臨床研究按照以下步驟進行。

1、收集盡可能多的患者數據。

2、對數據進行統計分析，并找到他們之間的顯著關系。

3、如果發現了顯著關聯，則研究其生理學意義。

到這里，常規的臨床研究已經結束。而在“數理糖尿病”中，新的研究恰恰從這里開始。

“數理糖尿病學”進行以下步驟。

1、建立一個假定的生理模型。

2、用數學方法描述模型(靜態模型類似線性方程;動態模型是微分方程式)

3、根據臨床情況求解共識，并將其與臨床數據進行比較。

4、如果結果與臨床數據匹配，則說明研究成功。如果不匹配，則校正模型，通過重復同樣的檢查來進行研究。

“數理糖尿病”的最大特點是定量檢查。這是理工科中標準的研究方法，對我來說這很普通，但是對于沒有接受過數學分析培訓的醫學院來說，可能并不熟悉。

結論

以上是對“數理糖尿病”是怎么開始的進行了介。之后，我會按順序講述它的進展以及研究成果。

疾病建模和數學分析的方法可以廣泛用于糖尿病的診斷和治療。將來，我們希望在更廣泛的糖尿病領域中開展“數理糖尿病”。此外，我認為該方法還可以用于醫學界的很多領域。希望大家可以了解這種方法的概念并將其用于未來的研究。