新生抗原成為免疫治療的新焦點(diǎn)

美國(guó)芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授，個(gè)性化醫(yī)療中心副主任

《日本就醫(yī)網(wǎng)》持續(xù)披露日本醫(yī)療的領(lǐng)先醫(yī)療

免疫療法已經(jīng)有100年以上的歷史

在癌癥治療中，手術(shù)、放療、藥物治療作為三大療法占據(jù)了癌癥治療界相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期，現(xiàn)在免疫療法成為第4大癌癥治療方法。世界各地的醫(yī)學(xué)教科書(shū)也開(kāi)始認(rèn)知免疫療法了。多數(shù)人可能不知道，免疫療法從19世紀(jì)就開(kāi)始應(yīng)用，已歷經(jīng)了100年。

但是，“免疫療法”這個(gè)詞對(duì)于不同的人來(lái)說(shuō)理解卻不同，在日本也有過(guò)很多負(fù)面輿論，招致過(guò)強(qiáng)烈的批判。因?yàn)槊庖忒煼ㄖ杏械挠锌茖W(xué)根據(jù)，有的卻沒(méi)有，魚(yú)龍混雜。

廣大癌癥患者們想要接受免疫治療時(shí)，往往很難辨別真?zhèn)?。尤其是相?dāng)一部分人的認(rèn)知還停留在過(guò)去，把免疫療法當(dāng)作欺騙，甚至還包括不少醫(yī)務(wù)工作者。

今天的日本，即使免疫療法有了很多科學(xué)證據(jù)，但是社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)仍然不覆蓋治療費(fèi)。實(shí)際上，免疫療法從基礎(chǔ)研究到臨床治療已經(jīng)積累了很多科學(xué)證據(jù)。

新的治療方法要納入社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)需要大量的臨床試驗(yàn)，而現(xiàn)在已經(jīng)納入社會(huì)保險(xiǎn)的治療方法和藥物中，當(dāng)初也是沒(méi)有療效的，也是沒(méi)有科學(xué)證據(jù)的。因?yàn)椴幌爰{入社會(huì)保險(xiǎn)就說(shuō)免疫方法沒(méi)有科學(xué)證據(jù)，其實(shí)是一種無(wú)厘頭，只能說(shuō)明這些人不具備科學(xué)思維。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑-納武單抗顯示了其治療效果，證明了腫瘤患者自身的免疫功能對(duì)癌癥治療非常重要。癌細(xì)胞為了阻止免疫細(xì)胞攻擊自己，對(duì)免疫系統(tǒng)采取了剎車(chē)操縱，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑就是用來(lái)解除這個(gè)剎車(chē)(逃逸)的，也就是說(shuō)，免疫細(xì)胞本身具有攻擊癌細(xì)胞的作用。

現(xiàn)在已經(jīng)沒(méi)有必要繼續(xù)討論免疫療法對(duì)癌細(xì)胞的攻擊是否有效了，我們要解解決如何讓免疫療法更有效，以及讓更多的患者獲益的問(wèn)題。

攻擊與防御平衡的重要性

免疫療法是否有效，取決于攻擊癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞的防御平衡關(guān)系。一般而論，癌細(xì)胞的防御力大于免疫細(xì)胞對(duì)癌攻擊力時(shí)，癌細(xì)胞就會(huì)增殖。為了抑制癌細(xì)胞的防御力我們可以使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，那么，如何增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的攻擊力，將是今后免疫療法的焦點(diǎn)。

現(xiàn)在最受關(guān)注的增強(qiáng)免疫攻擊力的療法是新生抗原療法。使用新生抗原的樹(shù)突細(xì)胞療法、TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes將腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞提取后在體外培養(yǎng)增殖后再注射到體內(nèi))療法、CAR-T細(xì)胞療法、導(dǎo)入T細(xì)胞受體的T細(xì)胞療法。

新生抗原療法是指分析癌細(xì)胞的遺傳基因，將攜帶有癌細(xì)胞異?；虻碾逆溨瞥梢呙纾鲋沉馨图?xì)胞與癌細(xì)胞戰(zhàn)斗。接種以新生抗原為靶點(diǎn)的嵌入式疫苗的治療方法叫做新生抗原+樹(shù)突狀細(xì)胞療法。

獲得新生抗原的關(guān)鍵步驟是準(zhǔn)確的遺傳基因解析以及預(yù)測(cè)新生抗原，這絕不是一項(xiàng)簡(jiǎn)單的工作，TIL療法需要提取癌組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞，在體外培養(yǎng)淋巴細(xì)胞，然后再回注到患者體內(nèi)。

癌組織內(nèi)不但有攻擊癌細(xì)胞的淋巴細(xì)胞，還有保護(hù)癌細(xì)胞的淋巴細(xì)胞，培養(yǎng)過(guò)程中必須區(qū)分好的淋巴細(xì)胞和壞的淋巴細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞療法和導(dǎo)入T細(xì)胞受體療法，必須經(jīng)過(guò)改變基因的操作，T淋巴細(xì)胞才能攻擊癌細(xì)胞。

當(dāng)然，人工操作越多，治療費(fèi)用越高。大體上，新生抗原療法約100萬(wàn)日元，新生抗原+樹(shù)突細(xì)胞療法約200~300萬(wàn)日元，而操縱基因的T細(xì)胞療法需要數(shù)千萬(wàn)日元。

現(xiàn)在，日本的患者想接受CAR-T細(xì)胞、導(dǎo)入T細(xì)胞受體的T細(xì)胞療法(2018年美國(guó)開(kāi)始臨床試驗(yàn))是很難的。

這些都是最新的治療方法，必須在嚴(yán)格管理的醫(yī)療設(shè)施內(nèi)制備。新生抗原療法、新生抗原+樹(shù)突細(xì)胞療法已經(jīng)在日本的免疫治療診所中明確了安全性，并有了一定的經(jīng)驗(yàn)。日本有再生醫(yī)療法律，在法律的管理下，要求培養(yǎng)設(shè)施的標(biāo)準(zhǔn)非常高。

在日本，現(xiàn)在從癌基因配列中獲得新生抗原，使其結(jié)合到樹(shù)突細(xì)胞疫苗后注射給患者，醫(yī)療技術(shù)和條件已經(jīng)完備，而我自己也在努力爭(zhēng)取今年內(nèi)開(kāi)始基因解析工作。

為了提高治療效果，期待患者能盡早接受免疫療法

根據(jù)目前的只是，我們知道遺傳基因變異越多的人使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果越好。

比如結(jié)直腸癌中的遺傳性結(jié)直腸癌的NDA修復(fù)功能受損，基因異常數(shù)就會(huì)呈10倍級(jí)增加。普通的結(jié)直腸癌使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)，有效率只有百分之幾，而遺傳性結(jié)直腸癌的有效率在50~60%。

FDA(美國(guó)食品藥品管理局)已經(jīng)允許無(wú)論癌種，無(wú)論年齡，對(duì)遺傳基因變異點(diǎn)位多的患者都可以使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。美國(guó)并沒(méi)有對(duì)所有癌種都做臨床試驗(yàn)，而是從目前的數(shù)據(jù)中獲知遺傳基因變異越多免疫檢查點(diǎn)抗體治療越有效的信息，基于科學(xué)的思維方式，做出了這個(gè)最終結(jié)論。

免疫檢查點(diǎn)抗體治療的成績(jī)證明，患者的免疫細(xì)胞在癌癥的免疫治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。接下來(lái)要解決的問(wèn)題是如何讓免疫細(xì)胞發(fā)揮更大的作用，提高治療的有效率?，F(xiàn)在的免疫檢查點(diǎn)抗體治療有效率只有20~30%，是否可以通過(guò)同時(shí)提高患者的免疫力使整個(gè)有效率達(dá)到50~60%呢。

另外，目前選擇免疫治療的患者基本都是完成了化療，而沒(méi)有其他治療方法時(shí)才使用的。我認(rèn)為，化療摧毀免疫系統(tǒng)后使用免疫療法，倒不如開(kāi)始就使用能夠引起免疫反應(yīng)的抗原，在免疫細(xì)胞還夠用時(shí)就接受免疫療法的治療，肯定效果更好。

永不放棄，創(chuàng)造機(jī)會(huì)

免疫治療之所以陷入了目前的困境，其中一個(gè)主要原因是患者很難邁出選擇免疫的這一步。但是，每位患者都有生存的權(quán)力，在不放棄的情況下，近年來(lái)治療方法的選擇范圍也越來(lái)越大。要實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的目標(biāo)，其責(zé)任畢竟落在患者本人身上。在當(dāng)今的日本，媒體和少數(shù)人的過(guò)度批判使人們對(duì)新事物的嘗試越來(lái)越?jīng)]有信心。安全性當(dāng)然很重要，但是，沒(méi)有得癌癥的健康人與沒(méi)有治療手段的癌癥患者比較，對(duì)安全性的要求尺度是不同的。

對(duì)于晚期癌癥患者，如果不采取措施，在不久的將來(lái)必死無(wú)疑。因?yàn)樯鐣?huì)醫(yī)療保險(xiǎn)不覆蓋，就一棒子打死免疫療法，是無(wú)視“患者選擇生存機(jī)會(huì)”的行為。也有對(duì)抗癌劑治療抵觸的患者，這些患者成為了“癌癥難民”，難道社會(huì)醫(yī)療要拋棄他們嗎?

我并不否定標(biāo)準(zhǔn)治療(手術(shù)、放療、藥物治療)。我認(rèn)為社會(huì)本來(lái)就應(yīng)該為患者提供標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法。但是，以標(biāo)準(zhǔn)化治療為理由否定其他治療方法，阻礙免疫療法的進(jìn)步就荒謬了。

今后的免疫治療將會(huì)更詳盡，比如按照癌癥的分期提供不同的治療方法，早期或預(yù)防治療使用新生抗原，相信絕大多數(shù)患者都可以受益。

當(dāng)然，這些都需要科學(xué)方法論證。晚期癌癥的癌細(xì)胞增殖勢(shì)頭強(qiáng)大，因?yàn)槊庖呒?xì)胞數(shù)量有限，只用疫苗強(qiáng)化免疫療法，所以療效會(huì)比較有限，這時(shí)就需要人工增殖淋巴細(xì)胞來(lái)提高免疫的整體攻擊能力。

全世界都在討論提高免疫治療的有效性

縱觀世界潮流，免疫療法已經(jīng)成為癌癥治療的中心話(huà)題，因?yàn)閷?shí)踐證明免疫療法是有效的，只是現(xiàn)在人們已經(jīng)不討論免疫療法是否有效了，而是討論如何讓免疫療法更有效。比如，是單獨(dú)使用為了提高免疫力的免疫療法好，還是免疫療法結(jié)合放療好，還是和其他治療聯(lián)合使用更好。

作為一名日本醫(yī)生，我常思考日本的醫(yī)療是否要一直追隨歐美?完善研究體制后日本是很有可能領(lǐng)導(dǎo)歐美的。我們應(yīng)該瞄準(zhǔn)今后的10年，占據(jù)世界醫(yī)療的頂峰位置。

想要傳遞給患者的信息

最近，日本的醫(yī)生有一個(gè)傾向，按照指南行醫(yī)的醫(yī)生越來(lái)越多，而面對(duì)各種各樣的患者提供因病而異、因人而異的個(gè)性化治療越來(lái)越少?；颊咭獙で笠晃缓冕t(yī)生的幫助說(shuō)起來(lái)容易，找起來(lái)難。好醫(yī)生不僅是和藹可親，更應(yīng)該有自己的診斷和治療能力面對(duì)患者。

為了選擇治療方法，判斷醫(yī)生的良莠，患者自己應(yīng)該學(xué)習(xí)癌癥，具備更多的知識(shí)。按照指南治療后，仍然能陪伴患者摸索今后治療的醫(yī)生才是好醫(yī)生，這些都需要患者和家屬的努力。