日本國(guó)立癌癥研究中心專(zhuān)家介紹神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最先進(jìn)療法-PRRT
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞遍布全身各處，可以分泌多種激素和類(lèi)似物質(zhì)，因此可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位。但最常發(fā)生于胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)以及肺部。主要分兩大類(lèi)：分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)。
目前治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的PRRT療法在歐美已經(jīng)作為標(biāo)準(zhǔn)治療在使用。日本于2021年也已經(jīng)將其納入保險(xiǎn)范圍。
那么，什么是PRRT療法?
它的療效如何?
哪些患者可以使用該療法呢?
近日，日本國(guó)立癌癥研究中心的醫(yī)生對(duì)PRRT療法進(jìn)行了詳細(xì)的解說(shuō)。我們日本就醫(yī)網(wǎng)將其內(nèi)容進(jìn)行了梳理和歸納，以簡(jiǎn)明易懂的描述在這里為大家進(jìn)行介紹。
一、什么是PRRT療法?
PRRT是peptide receptor radionuclide therapy英文首字母的縮寫(xiě)，全稱(chēng)為：肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療，簡(jiǎn)稱(chēng)“受體靶向治療”，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特有的一種同位素治療。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)“生長(zhǎng)抑素受體”，而生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物對(duì)其具有親和力。將生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物與β射線相結(jié)合后輸注到患者體內(nèi)，那么攜帶放射線的生長(zhǎng)抑素就可以和腫瘤表面的生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合。結(jié)合以后，放射線就能夠滲透到腫瘤內(nèi)部，通過(guò)釋放射線而破壞腫瘤細(xì)胞。
放射治療包括從皮膚表面照射的外部放射治療(外照射)和從身體內(nèi)部進(jìn)行照射的內(nèi)部放射(內(nèi)照射)治療。PRRT就是內(nèi)照射的一種形式。內(nèi)照射最大的優(yōu)點(diǎn)是可以治療全身多個(gè)病灶，而且是對(duì)腫瘤集中照射，因此對(duì)正常細(xì)胞的損傷很小。缺點(diǎn)是放射性物質(zhì)被放入體內(nèi)后發(fā)出的輻射會(huì)影響周?chē)娜恕Ｔ摲绞綄?duì)不表達(dá)特定受體(PRRT療法中指生長(zhǎng)抑素受體)的腫瘤無(wú)效。
二、PRRT治療的流程
PPRT療法中，患者每八周接受一次靜脈滴注Lutathera(放射性核素Lu-177標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物) 和氨基酸(減少腎臟的輻射暴露)，六個(gè)月內(nèi)接受四次。通常每次治療需要住院3天2晚。
在日本國(guó)立癌癥研究中心的中央病院，患者在接受PRRT治療的前一天住院，醫(yī)務(wù)人員將事先指導(dǎo)患者如何處理治療后的排泄物等注意事項(xiàng)。
治療當(dāng)天，患者在位于地下的放療室先進(jìn)行30分鐘的Lutathera點(diǎn)滴后，乘坐放療患者專(zhuān)用電梯到18樓的特殊治療室。在給予Lutathera前30分鐘起輸注氨基酸，預(yù)計(jì)需要4個(gè)小時(shí)。如果使用的是內(nèi)放射治療的專(zhuān)用房間(13樓)，患者只需要在此專(zhuān)用房間內(nèi)進(jìn)行藥物注射。
治療第2天開(kāi)始測(cè)量輻射劑量。當(dāng)身體釋放到體外的輻射劑量低于標(biāo)準(zhǔn)限值后即可出院，出院后即可恢復(fù)正常生活。PRRT治療的病房位于放射治療專(zhuān)用區(qū)域，接受治療的患者身體和排泄物釋放出來(lái)的輻射不會(huì)對(duì)醫(yī)務(wù)人員或其他患者造成影響。
需要注意的是：治療開(kāi)始的最初三天，如果有出血，用衛(wèi)生紙擦干凈后沖進(jìn)馬桶。如果接觸到血液或其他體液，請(qǐng)用肥皂洗手。男性需要坐位小便。如果患者是與家人同住，前三天在家人沐浴后再洗澡，單獨(dú)清洗衣物，與同住者保持距離一周左右。不要進(jìn)行性生活，盡量減少與孕婦和兒童的接觸。一周后就無(wú)需擔(dān)心輻射的影響。
三、PRRT治療的效果如何?
肱岡醫(yī)生表示：自2021年11月以來(lái)的一年時(shí)間里，日本國(guó)立癌癥研究中心對(duì)54名患者進(jìn)行了PRRT治療。對(duì)比分子靶向藥物和化療藥物，PRRT療法是一種溫和且可能使腫瘤持續(xù)縮小的治療方式。
一項(xiàng)在229例小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)患者中進(jìn)行的海外III期臨床試驗(yàn)NETTER-1的研究結(jié)果顯示：治療后第20個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率，PRRT組為65.2%，僅接受生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽的對(duì)照組僅為10.8%，差異明顯。風(fēng)險(xiǎn)比0.21，意味著與單獨(dú)使用奧曲肽相比，PRRT將疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了80%，證明了PRRT療法非常有效(圖1)。
圖1
PRRT對(duì)胰腺、胃、十二指腸、大腸等小腸以外的部位發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也有效。荷蘭一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)578名生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進(jìn)行了每6~13周4次PRRT治療，并按原發(fā)腫瘤部位進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的緩解率最高，為63.9%(圖2)。
圖2
在上述的NETTER-1研究中，出現(xiàn)惡心、嘔吐等3級(jí)以上的消化道不良事件為3.6%。3級(jí)以上血液毒性主要為淋巴細(xì)胞減少和血小板減少，分別約占8.0%和2.7%。在日本國(guó)內(nèi)進(jìn)行的1/2期試驗(yàn)中，沒(méi)有出現(xiàn)3級(jí)及以上的消化道不良事件。唯一的3級(jí)以上不良反應(yīng)是淋巴細(xì)胞減少。
與生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(22個(gè)月)、分子靶向藥物治療(11.5個(gè)月)、細(xì)胞毒性抗癌藥物(17.5個(gè)月)相比，PRRT治療的的無(wú)進(jìn)展生存期約為30個(gè)月，效果持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)。而住院治療時(shí)間通常情況下2晚，6個(gè)月內(nèi)只需要注射4次，治療過(guò)程非常柔和。
四、PRRT還可能改善胸腹水
對(duì)在國(guó)立癌癥研究中心接受PRRT治療的42例患者的療效總結(jié)顯示，總緩解率為38.1%。其中胰腺原發(fā)灶44.0%，直腸原發(fā)灶42.9%。包括腫瘤未增殖的病例在內(nèi)，腫瘤穩(wěn)定效果總體為90.5%，胰腺為96.0%，直腸為100%，胸腺為50%(圖3)。有11例患者因腫瘤生長(zhǎng)或貧血等副作用而停止治療。
圖3
例如，一位40多歲的男性患有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移，接受PRRT作為四線治療。治療前，患者出現(xiàn)胸腔積液和腹水，一般狀況PS指標(biāo)為2(能自由走動(dòng)，生活自理，日間不少于一般時(shí)間可以起床活動(dòng))。第一次PRRT治療后，胸水和腹水都減少了，淋巴結(jié)腫大也消退了。第四回治療后，腫瘤縮小，胸水和腹水已經(jīng)消失，PS指標(biāo)為0(活動(dòng)能力完全正常，與發(fā)病前活動(dòng)能力無(wú)差異)。
五、哪些患者適用PRRT療法?
PRRT只適用于生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性可通過(guò)Octreoscan或免疫組化確定。Octreoscan是一種通過(guò)將放射性物質(zhì)與生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物結(jié)合的藥物來(lái)成像生長(zhǎng)抑素受體分布的測(cè)試。生長(zhǎng)抑素受體積累率越高，PRRT治療就更加有效。
盡管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于多個(gè)部位，但任何原發(fā)部位都可能進(jìn)行PRRT療法。即使是高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)，只要保有一定程度的腎臟和骨髓功能，也可能進(jìn)行PRRT治療。
治療效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)身體的負(fù)擔(dān)和副作用又小，有些患者在不能手術(shù)時(shí)會(huì)想先進(jìn)行PRRT治療。但在第二版胰腺和胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)臨床實(shí)踐指南中，推薦PRRT作為二線治療后其他藥物無(wú)效的替代治療。
目前，正在進(jìn)行的NETTER-2研究進(jìn)一步擴(kuò)大了PRRT的適應(yīng)癥，以評(píng)估其作為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一線治療的療效和安全性。預(yù)計(jì)兩到三年后會(huì)有結(jié)果。PRRT很有可能成為1線治療。
PRRT實(shí)施需要內(nèi)照射專(zhuān)用治療室，目前可以實(shí)施該治療的設(shè)施有限。雖然日本國(guó)內(nèi)有46家醫(yī)院(截至2022年11月25日)可以實(shí)施PRRT，但有些醫(yī)院只有一個(gè)治療室，很多醫(yī)院需要患者等待幾個(gè)月到一年才能接受治療。